Аутологичная опухоль, инфильтрирующая лимфоциты MDA-TIL, при лечении пациентов с рецидивирующим или рефрактерным раком яичников, колоректальным раком или аденокарциномой протоков поджелудочной железы

Критерии включения:

• Субъекты должны быть готовы и способны дать информированное согласие
• Клинический статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 при включении и в течение 7 дней после начала лимфодеплетирующей химиотерапии
• Субъекты должны иметь область опухоли, поддающуюся эксцизионной биопсии (может быть разрешена основная биопсия) для генерации TIL отдельно от целевого поражения и в дополнение к нему, которое будет использоваться для оценки ответа.
• Любая предыдущая терапия, направленная на злокачественную опухоль, включая лучевую терапию, химиотерапию и биологические / таргетные агенты, должна быть прекращена по крайней мере за 28 дней до резекции опухоли для подготовки к терапии TIL.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мм^3 (в течение 7 дней после регистрации)
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл (разрешено переливание крови) (в течение 7 дней после регистрации)
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3 (в течение 7 дней после регистрации)

• Аланинаминотрансфераза (АЛТ)/глутамат-пируват-трансаминаза сыворотки (SGPT) и аспартатаминотрансфераза (AST)/сывороточная глутамин-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT) < 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН)

  • Пациенты с метастазами в печень могут иметь тест функции печени [LFT] = < 5,0 x ULN (в течение 7 дней после включения)
• Расчетный клиренс креатинина (Cockcroft-Gault) >= 50,0 мл/мин (в течение 7 дней после включения)
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН (в течение 7 дней после регистрации)
• Протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН (допускается коррекция витамином К), если субъект не получает антикоагулянтную терапию (которую следует проводить в соответствии с институциональными нормами до и после эксцизионной биопсии) (в пределах 7 дни регистрации)
• Отрицательный сывороточный тест на беременность (женщины детородного возраста) (в течение 7 дней после зачисления)
• У субъектов не должно быть подтвержденной инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Субъекты должны иметь электрокардиограмму (ЭКГ) в 12 отведениях, показывающую отсутствие активной ишемии и скорректированный интервал QT Фридериции (QTcF) менее 480 мс.
• Перед началом лечения у субъектов также должна быть отрицательная стресс-эхокардиограмма с добутамином.
• Субъекты детородного возраста должны быть готовы практиковать утвержденный высокоэффективный метод контроля над рождаемостью, начиная с момента информированного согласия и в течение 1 года после завершения режима лимфодеплеции. Одобренными методами контроля рождаемости являются: гормональная контрацепция (т.е. противозачаточные таблетки, инъекция, имплантат, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо); внутриматочная спираль (ВМС); перевязка маточных труб или гистерэктомия; статус субъекта/партнера после вазэктомии; имплантируемые или инъекционные контрацептивы; и презервативы плюс спермицид
• Способен соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола
• Легочные функциональные тесты (спирометрия), демонстрирующие значение форсированного выдоха (ОФВ) 1 более 65% от должного или форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ) более 65% от должного
• Только когорта рака яичников: Субъекты должны иметь немуцинозную гистологию высокой степени (допускаются карциносаркомы)
• Только когорта рака яичников: Субъекты должны были оказаться неэффективными по крайней мере в двух предыдущих линиях химиотерапии (т.е. передняя адъювантная химиотерапия плюс одна дополнительная линия при рецидивирующем/прогрессирующем заболевании) или заболевание, резистентное к препаратам платины
• Только колоректальная когорта: субъекты с колоректальной аденокарциномой должны иметь метастатическое заболевание, которое считается неизлечимым с помощью доступных в настоящее время методов лечения, и они получили максимальную пользу от стандартной традиционной терапии или стали невосприимчивы к ней (например, лейковорин кальция [кальций фолинат], 5-фторурацил и оксалиплатин [FOLFOX], лейковорин кальция, 5-фторурацил и иринотекан [FOLFIRI]).
• Только колоректальная когорта: субъекты должны иметь низкое бремя заболевания, чтобы, по мнению лечащего врача, пациенту не требовалось дополнительное промежуточное лечение в течение 7–8 недель (требуется для сбора и производства TIL).
• Только когорта аденокарциномы поджелудочной железы: субъекты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный диагноз PDAC с олигометастатическим заболеванием.
• Только когорта аденокарциномы поджелудочной железы: субъекты должны прогрессировать или получить максимальную пользу от терапии первой линии.
• Только когорта аденокарциномы поджелудочной железы: пациенты могли получить неограниченное количество линий предшествующей стандартной терапии.
• Только когорта аденокарциномы поджелудочной железы: пациенты с асцитом или карциноматозом не имеют права на участие в исследовании.
• Только когорта аденокарциномы поджелудочной железы: пациентам потребуется альбумин >= 3,0 мг/дл в течение 7 дней после регистрации.

• КРИТЕРИЙ ВКЛЮЧЕНИЯ ЛЕЧЕНИЯ: В течение 24 часов после начала лимфодеплетирующей химиотерапии субъекты должны соответствовать следующим лабораторным критериям:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мм^3
  • Гемоглобин >= 9,0 г/дл (разрешено переливание)
  • Количество тромбоцитов >= 100 000/мм3

  • ALT/SGPT и AST/SGOT = < 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН)

    • Пациенты с метастазами в печень могут иметь функциональные печеночные тесты (ФП) = < 5,0 x ВГН.
  • Расчетный клиренс креатинина (Cockcroft-Gault) >= 50,0 мл/мин
  • Общий билирубин = < 1,5 X ВГН

Критерий исключения:

• Активные системные инфекции, требующие внутривенного введения антибиотиков, нарушения свертывания крови или другие серьезные заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной или иммунной систем. Главный исследователь (PI) или его/ее назначенное лицо должны принять окончательное решение относительно целесообразности включения в исследование.
• Больные активным вирусным гепатитом
• Пациенты с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 45% при скрининге
• Пациенты с предшествующей адоптивной клеточной терапией в анамнезе
• Стойкая токсичность, связанная с предшествующей терапией, выше 2 степени в соответствии с Общими критериями токсичности для нежелательных явлений (CTCAE) v. 4.03, за исключением периферической невропатии, алопеции или витилиго до включения в исследование.
• Первичный иммунодефицит
• История трансплантации органов или гемопоэтических стволовых клеток
• Постоянная стероидная терапия, однако разрешена доза преднизолона или его эквивалента < 10 мг/день.
• Пациенты, которые беременны или кормят грудью
• Наличие серьезного психического заболевания, которое, по мнению главного исследователя или его/ее представителя, может помешать адекватному информированному согласию
• История клинически значимого аутоиммунного заболевания, включая активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание. Субъекты с устраненными побочными эффектами от предшествующей терапии ингибиторами контрольных точек, витилиго, псориазом, диабетом 1 типа или разрешенной детской астмой/атопией будут исключением из этого правила. Субъекты, которым требуется прерывистое использование бронходилататоров или местных инъекций стероидов, не будут исключены. Субъекты со стабильным гипотиреозом при заместительной гормональной терапии или синдромом Шегрена не будут исключены.
• История клинически значимого хронического обструктивного заболевания легких (ХОБЛ), астмы или другого хронического заболевания легких
• История второго злокачественного новообразования (диагностировано в течение последних 5 лет). Исключения включают базально-клеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.
• Известные активные метастазы в центральную нервную систему и/или карциноматозный менингит в анамнезе. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до начала лимфодеплеции
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до начала лимфодеплеции
• Пациенты, у которых есть противопоказания или реакция гиперчувствительности в анамнезе на какие-либо компоненты или вспомогательные вещества терапии TIL или других исследуемых препаратов: NMA-LD (циклофосфамид, месна и флударабин); Ил-2; любой компонент препарата для инфузий TIL, включая сывороточный альбумин человека (HSA), IL-2 и декстран-40
• Любое другое условие, которое, по мнению следователя, значительно увеличивает риск участия
• У пациента есть какое-либо осложнение или замедленное заживление после эксцизионной процедуры, которые, по мнению исследователя, увеличивают риск лимфодеплеции, адоптивная терапия TIL и адъювантная IL-2.
• У пациентов наблюдается снижение функционального статуса до ECOG > 1 (на визите перед госпитализацией по поводу лимфодеплеции)