Pharmacocinétique et pharmacodynamique de CinnoVex (interféron bêta-1a) par rapport à Avonex (interféron bêta-1a)
Essai comparatif de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique de CinnoVex® et d'Avonex® injectés par voie intramusculaire chez des volontaires sains
L'objectif principal de l'essai est d'étudier la biosimilarité de CinnoVex® en comparant sa pharmacocinétique (PK) et sa pharmacodynamique (PD) à son produit d'origine, Avonex®, de manière croisée chez des volontaires sains de sexe féminin et masculin après administration d'une dose unique de 30 µg ou 60 µg d'interféron bêta-1a.
Les objectifs secondaires de l'étude sont :
- Pour comparer davantage la pharmacocinétique de CinnoVex® et d'Avonex®.
- Pour comparer davantage la PD de CinnoVex® et d'Avonex®.
- Évaluer la sécurité de CinnoVex®.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Cet essai sera un essai croisé en double aveugle, randomisé, contrôlé contre comparateur actif, monocentrique, en deux étapes avec administration de doses uniques de CinnoVex® et d'Avonex®. L'étape 1 comprend la comparaison des doses IM de 30 µg et 60 µg chez 16 volontaires sains (huit sujets à chaque niveau de dose, chaque sujet recevra une dose de chaque produit sous forme de doses de 30 µg ou 60 µg de manière croisée et dans un ordre aléatoire) . Après analyse intermédiaire des résultats PK et PD de ces 16 sujets et évaluation des données par un comité d'experts de surveillance des données (DMC), l'étape 2 étudiera la dose sélectionnée. La taille de l'échantillon de l'étape 2 sera déterminée dans l'analyse intermédiaire afin qu'un nombre suffisant de volontaires sains supplémentaires soient ajoutés à un ou aux deux niveaux de dose pour assurer une puissance statistique adéquate pour les objectifs de l'étude, pour évaluer la biosimilarité. Jusqu'à 48 volontaires sains supplémentaires peuvent être ajoutés à ce stade.
Les sujets subiront des évaluations de dépistage avant leur première visite de traitement. Un total de 16 volontaires sains seront sélectionnés pour l'étape 1 et 24 ou 48 seront sélectionnés pour l'étape 2 selon les critères d'inclusion et d'exclusion. Pour révéler d'éventuelles différences dans les résultats des essais entre les sexes, un nombre approximativement égal de sujets masculins et féminins sera inclus. L'essai sera réalisé sur des volontaires adultes en bonne santé d'un âge maximum de 45 ans, afin de limiter la variabilité pouvant résulter de l'inclusion d'adultes plus âgés.
L'éligibilité des sujets sera confirmée avant chaque administration d'IMP par un test de grossesse (sujets féminins en âge de procréer), un dépistage urinaire des drogues et un test respiratoire à l'alcool. De plus, les sujets seront interrogés sur les maladies actuelles, le bien-être subjectif et les médicaments concomitants. Un examen physique aura lieu, si indiqué.
Les sujets participeront à 2 périodes de traitement dans un ordre séquentiel ; la période de traitement 1 commence lorsque le premier IMP est administré et la période de traitement 2 commence lorsque le second IMP est administré. Les deux administrations de traitement des sujets individuels seront séparées d'au moins 14 jours.
Des échantillons de sang seront prélevés avant et à des moments prévus après l'administration de l'IMP. Les concentrations plasmatiques d'IFNβ-1a et les concentrations des biomarqueurs sélectionnés dans le sérum et le sang seront déterminées. Le volume total de sang prélevé sur chaque sujet au cours de l'essai est inférieur à 500 ml.
L'innocuité sera évaluée en enregistrant la pression artérielle (TA), la fréquence cardiaque (FC), la température corporelle et les symptômes subjectifs à des moments précis après l'administration de l'IMP. Les EI et les médicaments concomitants seront enregistrés tout au long de l'essai.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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-
-
Turku, Finlande
- CRST Oy, Clinical Research Services Turku Itäinen Pitkäkatu 4 B, 3rd floor
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Fournissez un consentement éclairé (IC) écrit pour participer à l'essai, pour vous conformer aux procédures d'essai et pour respecter les restrictions de l'essai.
- Être âgé entre 18 et 45 ans avec une maîtrise suffisante de la langue finnoise pour être en mesure de fournir une CI valide et de communiquer de manière adéquate avec le personnel de l'essai.
- Avoir un Indice de Masse Corporelle (IMC) compris entre 18 et 28 kg/m2.
- Avoir une bonne santé générale selon les antécédents médicaux, l'examen physique, l'enregistrement ECG et les évaluations de laboratoire clinique.
Les sujets féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception médicalement acceptée pendant l'essai et un mois après la fin de l'essai. Les méthodes de contraception acceptables comprennent les suivantes :
- Régime contraceptif hormonal oral/transdermique/injectable stable sans saignement utérin intermenstruel et préservatif/spermicide.
- Dispositif intra-utérin (inséré au moins 2 mois avant la visite de dépistage) utilisé avec un spermicide/préservatif.
- Préservatif (masculin ou féminin) avec spermicide
- Vasectomie du partenaire masculin en association avec un préservatif ou un spermicide.
Critère d'exclusion:
1) Avoir des doutes sur sa disponibilité pour terminer l'essai. 2) Avoir des veines inadaptées aux ponctions veineuses répétées. 3) Être enceinte, ou avoir l'intention de devenir enceinte pendant l'essai, ou allaiter. 4) Avoir des antécédents ou des preuves de maladie cardiovasculaire, rénale, hépatique, hématologique, gastro-intestinale, pulmonaire, métabolique, endocrinienne, neurologique, psychiatrique ou autre maladie cliniquement significative.
5) Avoir une condition chirurgicale ou médicale qui pourrait altérer de manière significative l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion de tout médicament.
6) Avoir une forte susceptibilité aux réactions allergiques ou des antécédents d'allergie à l'un des composants de l'IMP.
7) Avoir une maladie cliniquement significative dans les 4 semaines précédant le début de l'essai.
8) Avoir une valeur de laboratoire anormale ou une découverte physique qui peut interférer avec l'interprétation des résultats du test ou présenter un risque pour la santé du sujet s'il participe à l'essai.
9) Avoir une condition nécessitant une médication concomitante régulière ou l'utilisation de tout médicament qui pourrait affecter les résultats de l'essai ou causer un danger pour la santé du sujet dans les 2 semaines précédant le début de l'essai ; la contraception hormonale et le traitement hormonal substitutif sont autorisés.
10) Avoir des antécédents d'abus d'alcool ou de toxicomanie ou un résultat positif au dépistage urinaire ou à l'alcootest, ou déclarer une consommation régulière de plus de 14 unités d'alcool par semaine (1 unité = 4 cl d'alcool équivalent ).
11) Avoir fumé plus de 10 cigarettes par jour. 12) Participer à un autre essai de médicament ou don de sang dans les 90 jours précédant la première administration d'IMP dans cet essai.
13) Avoir participé auparavant à une étude clinique portant sur un interféron de type I ou avoir été traité avec un interféron de type I auparavant.
14) Être sous contrôle antidopage. 15) Être à risque imminent d'automutilation, sur la base d'un entretien clinique et des réponses sur l'échelle d'évaluation de la gravité du suicide Columbia (C-SSRS), ou de préjudice à autrui de l'avis de l'enquêteur. Les sujets doivent être exclus s'ils signalent des idées suicidaires intentionnelles, avec ou sans plan ou méthode (par exemple, réponse positive aux éléments 4 ou 5 de l'évaluation des idées suicidaires sur le C-SSRS) au cours des deux derniers mois ou comportement suicidaire au cours des six derniers mois.
16) Avoir toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation des résultats de l'essai ou constituerait un danger pour la santé du sujet.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Autre
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation croisée
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: CinnaGen interféron bêta-1a
CinnoVex® (IFNβ-1a, seringue préremplie produite par la société CinnaGen) en seringue préremplie chez des volontaires sains.
(Étape 1 : 30 µg ou 60 µg)(Étape 2 : 30 µg)
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Une dose unique d'interféron bêta-1A (stade 1 : 30 ou 60 µg, stade 2 : 30 µg) a été administrée IM à des sujets sains (traitement croisé)
Autres noms:
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Comparateur actif: Interféron bêta-1a de Biogen
Avonex® (IFNβ-1a, Seringue préremplie produite par Biogen Company) en seringue préremplie chez des volontaires sains.
(Étape 1 : 30 µg ou 60 µg)(Étape 2 : 30 µg)
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Une dose unique d'interféron bêta-1A (stade 1 : 30 ou 60 µg, stade 2 : 30 µg) a été administrée IM à des sujets sains (traitement croisé)
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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ASCt de l'IFNβ-1a
Délai: des échantillons de sang seront prélevés avant l'administration du médicament expérimental, puis aux moments suivants après l'administration : 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 14, 16, 18 et 24 heures, et les matins du jour 3, du jour 4, du jour 5, du jour 6 et du jour 8
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Aire sous la courbe de concentration plasmatique entre le moment de l'administration de l'IMP et la dernière concentration observée au dernier instant t, calculée à l'aide de la règle trapézoïdale linéaire
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des échantillons de sang seront prélevés avant l'administration du médicament expérimental, puis aux moments suivants après l'administration : 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 14, 16, 18 et 24 heures, et les matins du jour 3, du jour 4, du jour 5, du jour 6 et du jour 8
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Cmax de l'IFNβ-1a
Délai: des échantillons de sang seront prélevés avant l'administration du médicament expérimental, puis aux moments suivants après l'administration : 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 14, 16, 18 et 24 heures, et les matins du jour 3, du jour 4, du jour 5, du jour 6 et du jour 8
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Concentration maximale d'IFNβ-1a dans le plasma
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des échantillons de sang seront prélevés avant l'administration du médicament expérimental, puis aux moments suivants après l'administration : 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 14, 16, 18 et 24 heures, et les matins du jour 3, du jour 4, du jour 5, du jour 6 et du jour 8
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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tmax de l'IFNβ-1a
Délai: des échantillons de sang seront prélevés avant l'administration du médicament expérimental, puis aux moments suivants après l'administration : 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 14, 16, 18 et 24 heures, et les matins du jour 3, du jour 4, du jour 5, du jour 6 et du jour 8
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Temps jusqu'à la concentration maximale d'IFNβ-1a dans le plasma
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des échantillons de sang seront prélevés avant l'administration du médicament expérimental, puis aux moments suivants après l'administration : 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 14, 16, 18 et 24 heures, et les matins du jour 3, du jour 4, du jour 5, du jour 6 et du jour 8
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t½ d'IFNβ-1a
Délai: des échantillons de sang seront prélevés avant l'administration du médicament expérimental, puis aux moments suivants après l'administration : 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 14, 16, 18 et 24 heures, et les matins du jour 3, du jour 4, du jour 5, du jour 6 et du jour 8
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Demi-vie d'élimination de l'IFNβ-1a (si évaluable)
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des échantillons de sang seront prélevés avant l'administration du médicament expérimental, puis aux moments suivants après l'administration : 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 14, 16, 18 et 24 heures, et les matins du jour 3, du jour 4, du jour 5, du jour 6 et du jour 8
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ASCinf de l'IFNβ-1a
Délai: des échantillons de sang seront prélevés avant l'administration du médicament expérimental, puis aux moments suivants après l'administration : 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 14, 16, 18 et 24 heures, et les matins du jour 3, du jour 4, du jour 5, du jour 6 et du jour 8
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Aire sous la courbe de concentration extrapolée à un temps infini, si les données de concentration le permettent (si Kel est évaluable)
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des échantillons de sang seront prélevés avant l'administration du médicament expérimental, puis aux moments suivants après l'administration : 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 14, 16, 18 et 24 heures, et les matins du jour 3, du jour 4, du jour 5, du jour 6 et du jour 8
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VD
Délai: des échantillons de sang seront prélevés avant l'administration du médicament expérimental, puis aux moments suivants après l'administration : 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 14, 16, 18 et 24 heures, et les matins du jour 3, du jour 4, du jour 5, du jour 6 et du jour 8
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Volume de distribution
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des échantillons de sang seront prélevés avant l'administration du médicament expérimental, puis aux moments suivants après l'administration : 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 14, 16, 18 et 24 heures, et les matins du jour 3, du jour 4, du jour 5, du jour 6 et du jour 8
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TRM
Délai: des échantillons de sang seront prélevés avant l'administration du médicament expérimental, puis aux moments suivants après l'administration : 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 14, 16, 18 et 24 heures, et les matins du jour 3, du jour 4, du jour 5, du jour 6 et du jour 8
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Temps de séjour moyen
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des échantillons de sang seront prélevés avant l'administration du médicament expérimental, puis aux moments suivants après l'administration : 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 14, 16, 18 et 24 heures, et les matins du jour 3, du jour 4, du jour 5, du jour 6 et du jour 8
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CL
Délai: des échantillons de sang seront prélevés avant l'administration du médicament expérimental, puis aux moments suivants après l'administration : 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 14, 16, 18 et 24 heures, et les matins du jour 3, du jour 4, du jour 5, du jour 6 et du jour 8
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Autorisation
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des échantillons de sang seront prélevés avant l'administration du médicament expérimental, puis aux moments suivants après l'administration : 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 14, 16, 18 et 24 heures, et les matins du jour 3, du jour 4, du jour 5, du jour 6 et du jour 8
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AUC0-168 de la néoptérine
Délai: des échantillons de sang seront prélevés avant l'administration du médicament expérimental, puis aux moments suivants après l'administration : 12, 14, 16, 18 et 24 heures, et les matins du jour 3, du jour 4, du jour 5, du jour 6 et du jour 8
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ASC0-168 des concentrations de néoptérine dans le sérum
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des échantillons de sang seront prélevés avant l'administration du médicament expérimental, puis aux moments suivants après l'administration : 12, 14, 16, 18 et 24 heures, et les matins du jour 3, du jour 4, du jour 5, du jour 6 et du jour 8
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ASC0-168 de l'interleukine (IL)-10
Délai: des échantillons de sang seront prélevés avant l'administration du médicament expérimental, puis aux moments suivants après l'administration : 12, 14, 16, 18 et 24 heures, et les matins du jour 3, du jour 4, du jour 5, du jour 6 et du jour 8
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ASC0-168 des concentrations d'interleukine (IL)-10 dans le sérum
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des échantillons de sang seront prélevés avant l'administration du médicament expérimental, puis aux moments suivants après l'administration : 12, 14, 16, 18 et 24 heures, et les matins du jour 3, du jour 4, du jour 5, du jour 6 et du jour 8
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AUC0-168 de l'IL-4
Délai: des échantillons de sang seront prélevés avant l'administration du médicament expérimental, puis aux moments suivants après l'administration : 12, 14, 16, 18 et 24 heures, et les matins du jour 3, du jour 4, du jour 5, du jour 6 et du jour 8
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ASC0-168 des concentrations d'IL-4 dans le sérum
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des échantillons de sang seront prélevés avant l'administration du médicament expérimental, puis aux moments suivants après l'administration : 12, 14, 16, 18 et 24 heures, et les matins du jour 3, du jour 4, du jour 5, du jour 6 et du jour 8
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ASC0-168 de la β2-microglobuline
Délai: des échantillons de sang seront prélevés avant l'administration du médicament expérimental, puis aux moments suivants après l'administration : 12, 14, 16, 18 et 24 heures, et les matins du jour 3, du jour 4, du jour 5, du jour 6 et du jour 8
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ASC0-168 des concentrations de β2-microglobuline dans le sérum
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des échantillons de sang seront prélevés avant l'administration du médicament expérimental, puis aux moments suivants après l'administration : 12, 14, 16, 18 et 24 heures, et les matins du jour 3, du jour 4, du jour 5, du jour 6 et du jour 8
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AUC0-168 de MxA
Délai: des échantillons de sang seront prélevés avant l'administration du médicament expérimental, puis aux moments suivants après l'administration : 12, 14, 16, 18 et 24 heures, et les matins du jour 3, du jour 4, du jour 5, du jour 6 et du jour 8
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ASC0-168 des concentrations de MxA dans le sang total
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des échantillons de sang seront prélevés avant l'administration du médicament expérimental, puis aux moments suivants après l'administration : 12, 14, 16, 18 et 24 heures, et les matins du jour 3, du jour 4, du jour 5, du jour 6 et du jour 8
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Concentrations de MxA dans le sang total
Délai: des échantillons de sang seront prélevés avant l'administration du médicament expérimental, puis aux moments suivants après l'administration : 12, 14, 16, 18 et 24 heures, et les matins du jour 3, du jour 4, du jour 5, du jour 6 et du jour 8
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méthodes ELISA validées
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des échantillons de sang seront prélevés avant l'administration du médicament expérimental, puis aux moments suivants après l'administration : 12, 14, 16, 18 et 24 heures, et les matins du jour 3, du jour 4, du jour 5, du jour 6 et du jour 8
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concentrations de néoptérine dans le sérum
Délai: des échantillons de sang seront prélevés avant l'administration du médicament expérimental, puis aux moments suivants après l'administration : 12, 14, 16, 18 et 24 heures, et les matins du jour 3, du jour 4, du jour 5, du jour 6 et du jour 8
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méthodes ELISA validées
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des échantillons de sang seront prélevés avant l'administration du médicament expérimental, puis aux moments suivants après l'administration : 12, 14, 16, 18 et 24 heures, et les matins du jour 3, du jour 4, du jour 5, du jour 6 et du jour 8
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concentrations de β2-microglobuline dans le sérum
Délai: des échantillons de sang seront prélevés avant l'administration du médicament expérimental, puis aux moments suivants après l'administration : 12, 14, 16, 18 et 24 heures, et les matins du jour 3, du jour 4, du jour 5, du jour 6 et du jour 8
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méthodes ELISA validées
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des échantillons de sang seront prélevés avant l'administration du médicament expérimental, puis aux moments suivants après l'administration : 12, 14, 16, 18 et 24 heures, et les matins du jour 3, du jour 4, du jour 5, du jour 6 et du jour 8
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concentrations d'IL-4 dans le sérum.
Délai: des échantillons de sang seront prélevés avant l'administration du médicament expérimental, puis aux moments suivants après l'administration : 12, 14, 16, 18 et 24 heures, et les matins du jour 3, du jour 4, du jour 5, du jour 6 et du jour 8
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méthodes ELISA validées
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des échantillons de sang seront prélevés avant l'administration du médicament expérimental, puis aux moments suivants après l'administration : 12, 14, 16, 18 et 24 heures, et les matins du jour 3, du jour 4, du jour 5, du jour 6 et du jour 8
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concentrations d'IL-10 dans le sérum
Délai: des échantillons de sang seront prélevés avant l'administration du médicament expérimental, puis aux moments suivants après l'administration : 12, 14, 16, 18 et 24 heures, et les matins du jour 3, du jour 4, du jour 5, du jour 6 et du jour 8
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Méthodes ELISA validées
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des échantillons de sang seront prélevés avant l'administration du médicament expérimental, puis aux moments suivants après l'administration : 12, 14, 16, 18 et 24 heures, et les matins du jour 3, du jour 4, du jour 5, du jour 6 et du jour 8
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Événements indésirables
Délai: Avant l'administration du médicament expérimental et jusqu'à 8 jours après l'administration du médicament (étude croisée)
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Enregistrement des patients
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Avant l'administration du médicament expérimental et jusqu'à 8 jours après l'administration du médicament (étude croisée)
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La fréquence cardiaque comme signes vitaux
Délai: Avant l'administration du médicament expérimental et jusqu'à 8 jours après l'administration du médicament (étude croisée)
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Enregistrement au CRF, les modifications seront présentées à l'aide de statistiques récapitulatives
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Avant l'administration du médicament expérimental et jusqu'à 8 jours après l'administration du médicament (étude croisée)
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La température corporelle comme signe vital
Délai: Avant l'administration du médicament expérimental et jusqu'à 8 jours après l'administration du médicament (étude croisée)
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Enregistrement au CRF, les modifications seront présentées à l'aide de statistiques récapitulatives
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Avant l'administration du médicament expérimental et jusqu'à 8 jours après l'administration du médicament (étude croisée)
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ECG comme signe vital
Délai: Avant l'administration du médicament expérimental et jusqu'à 8 jours après l'administration du médicament (étude croisée)
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Enregistrement au CRF, les modifications seront présentées à l'aide de statistiques récapitulatives
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Avant l'administration du médicament expérimental et jusqu'à 8 jours après l'administration du médicament (étude croisée)
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La tension artérielle en décubitus comme signe vital
Délai: Avant l'administration du médicament expérimental et jusqu'à 8 jours après l'administration du médicament (étude croisée)
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Enregistrement au CRF, les modifications seront présentées à l'aide de statistiques récapitulatives
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Avant l'administration du médicament expérimental et jusqu'à 8 jours après l'administration du médicament (étude croisée)
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Mika Scheinin, MD, PhD, CRST, Itäinen Pitkäkatu 4B, FI-20520 Turku, Finland
Publications et liens utiles
Publications générales
- Lengyel P. Biochemistry of interferons and their actions. Annu Rev Biochem. 1982;51:251-82. doi: 10.1146/annurev.bi.51.070182.001343. No abstract available.
- Pestka S, Langer JA, Zoon KC, Samuel CE. Interferons and their actions. Annu Rev Biochem. 1987;56:727-77. doi: 10.1146/annurev.bi.56.070187.003455. No abstract available.
- Romano A, Sadan Y. Ten years of experience with human fibroblast interferon in treatment of viral ophthalmic infections. Metab Pediatr Syst Ophthalmol (1985). 1988;11(1-2):43-6.
- Capalbo M, Palmisano L, Bonino F, Pellas C, Maset J. Intramuscular natural beta interferon in the treatment of chronic hepatitis B: a multicentre trial. Italian Hepatitis B Study Group. Ital J Gastroenterol. 1994 Jun;26(5):238-41.
- Chemello L, Cavalletto L, Noventa F, Bonetti P, Casarin C, Bernardinello E, Pontisso P, Donada C, Casarin P, Belussi F, et al. Predictors of sustained response, relapse and no response in patients with chronic hepatitis C treated with interferon-alpha. J Viral Hepat. 1995;2(2):91-6. doi: 10.1111/j.1365-2893.1995.tb00012.x.
- Miles SA, Wang HJ, Cortes E, Carden J, Marcus S, Mitsuyasu RT. Beta-interferon therapy in patients with poor-prognosis Kaposi sarcoma related to the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). A phase II trial with preliminary evidence of antiviral activity and low incidence of opportunistic infections. Ann Intern Med. 1990 Apr 15;112(8):582-9. doi: 10.7326/0003-4819-112-8-582.
- Nagai M, Arai T. Clinical effect of interferon in malignant brain tumours. Neurosurg Rev. 1984;7(1):55-64. doi: 10.1007/BF01743290.
- Placebo-controlled multicentre randomised trial of interferon beta-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. European Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS. Lancet. 1998 Nov 7;352(9139):1491-7.
- Hovanessian AG, Justesen J. The human 2'-5'oligoadenylate synthetase family: unique interferon-inducible enzymes catalyzing 2'-5' instead of 3'-5' phosphodiester bond formation. Biochimie. 2007 Jun-Jul;89(6-7):779-88. doi: 10.1016/j.biochi.2007.02.003. Epub 2007 Feb 20.
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