Évaluation de Ad-RTS-hIL-12 + Veledimex chez des sujets atteints de glioblastome récurrent ou progressif, une sous-étude de ATI001-102
Protocole ATI001-102 Expansion Substudy : évaluation de Ad-RTS-hIL-12 + Veledimex chez des sujets atteints de glioblastome récurrent ou progressif
Cette étude de recherche implique un produit expérimental : Ad-RTS-hIL-12 administré avec veledimex pour la production d'IL-12 humaine. L'IL-12 est une protéine qui peut améliorer la réponse naturelle du corps à la maladie en renforçant la capacité du système immunitaire à tuer les cellules tumorales et peut interférer avec le flux sanguin vers la tumeur.
Le but principal de cette étude est d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité d'une seule injection intratumorale d'Ad-RTS-hIL-12 administrée avec du veledimex oral.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les patients devant subir une craniotomie et une résection tumorale recevront une dose de veledimex avant la procédure de résection. Ad-RTS-hIL-12 sera administré par injection à main levée. Les patients continueront le veledimex oral pendant 14 jours.
L'étude est divisée en trois périodes : la période de dépistage, la période de traitement et la période de suivi.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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California
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Los Angeles, California, États-Unis, 90048
- Cedars-Sinai Medical Center
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Illinois
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Chicago, Illinois, États-Unis, 60611
- Northwestern Memorial Hospital
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New York
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New York, New York, États-Unis, 10016
- NYU - Langone Health
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Texas
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- The University of Texas MD Anderson Cancer Center
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Sujet masculin ou féminin ≥18 et ≤75 ans
- Fourniture d'un consentement éclairé écrit pour la résection tumorale, la biopsie tumorale, la collecte d'échantillons et le traitement avec des produits expérimentaux avant de subir toute procédure spécifique à l'étude
- Glioblastome histologiquement confirmé
- Preuve de la récidive/progression de la tumeur supratentorielle par imagerie par résonance magnétique (IRM) selon les critères d'évaluation de la réponse en neuro-oncologie (RANO) après un traitement initial standard
Traitement antitumoral antérieur de référence, y compris chirurgie et/ou biopsie et chimioradiothérapie. Au moment de l'inscription, les sujets doivent avoir récupéré des effets toxiques des traitements précédents, tel que déterminé par le médecin traitant. Les périodes de sevrage des traitements antérieurs sont conçues comme suit : (les fenêtres autres que celles énumérées ci-dessous ne doivent être autorisées qu'après consultation avec le moniteur médical)
- Nitrosureas : 6 semaines
- Autres agents cytotoxiques : 4 semaines
- Agents anti-angiogéniques : 4 semaines (REMARQUE : l'utilisation de courte durée (< 4 doses) de bevacizumab pour contrôler l'œdème est autorisée)
- Agents ciblés, y compris les inhibiteurs de la tyrosine kinase à petites molécules : 2 semaines
- Thérapie basée sur le vaccin : 3 mois
- Capable de subir des examens IRM standard avec un agent de contraste avant l'inscription et après le traitement
- État des performances de Karnofsky ≥70
Réserves de moelle osseuse adéquates et fonction hépatique et rénale, telles qu'évaluées par les exigences de laboratoire suivantes :
- Hémoglobine ≥9 g/L
- Lymphocytes > 500/mm3
- Nombre absolu de neutrophiles ≥1500/mm3
- Plaquettes ≥100 000/mm3
- Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
- Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 x LSN. Pour les sujets présentant des métastases hépatiques documentées, ALT et AST ≤ 5 x LSN
- Bilirubine totale <1,5 x LSN
- Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ou temps de thromboplastine partielle (PTT) dans les limites institutionnelles normales
- Les sujets masculins et féminins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement fiable (taux d'échec attendu < 5 % par an) à partir de la visite de dépistage jusqu'à 28 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les femmes en âge de procréer (les femmes en périménopause doivent être en aménorrhée depuis au moins 12 mois pour être considérées comme non en âge de procréer) doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage
Critère d'exclusion:
- Traitement antérieur par bevacizumab pour leur maladie (REMARQUE : une utilisation courte (< 4 doses) de bevacizumab pour contrôler l'œdème est autorisée)
- Sujets recevant des corticostéroïdes systémiques au cours des 4 semaines précédentes
- Traitement de radiothérapie dans les 4 semaines suivant le début de veledimex
- Sujets présentant une augmentation de la pression intracrânienne cliniquement significative (p. ex., hernie imminente ou besoin d'un traitement palliatif immédiat) ou des convulsions incontrôlées
- Maladie immunosuppressive connue ou affections auto-immunes et/ou infections virales chroniques (p. ex. virus de l'immunodéficience humaine [VIH], hépatite)
- Utilisation de médicaments antibactériens, antifongiques ou antiviraux systémiques pour le traitement d'une infection aiguë cliniquement significative dans les 2 semaines suivant la première dose de veledimex. Le traitement concomitant des infections chroniques n'est pas autorisé. Les sujets doivent être apyrétiques avant l'injection d'Ad-RTS-hIL-12 ; seule l'utilisation d'antibiotiques prophylactiques est autorisée en périopératoire
- Utilisation de médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques (EIAED) dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Remarque : Le lévétiracétam (Keppra®) n'est pas un EIAED et est autorisé
- Autre maladie maligne concomitante cliniquement active, nécessitant un traitement, à l'exception des cancers non mélanomes de la peau ou du carcinome in situ du col de l'utérus ou du cancer de la prostate non métastatique
- Femmes allaitantes ou enceintes
- Exposition antérieure à veledimex
- Utilisation de médicaments qui induisent, inhibent ou sont des substrats du CYP4503A4 dans les 7 jours précédant l'administration de veledimex sans consultation avec le moniteur médical
- Présence de toute contre-indication à une intervention neurochirurgicale
- Condition médicale concomitante instable ou cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, compromettrait la sécurité d'un sujet et/ou son respect du protocole. Les exemples peuvent inclure, mais sans s'y limiter, la colite, la pneumonite, l'angine de poitrine instable, l'insuffisance cardiaque congestive, l'infarctus du myocarde dans les 2 mois suivant le dépistage et le traitement d'entretien continu pour l'arythmie ventriculaire potentiellement mortelle ou l'asthme non contrôlé
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Ad-rts-hil-12 + veledimex
Ad-RT-HIL-12 intratumoral et Veledimex oral
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Sécurité de l'AD-RT-RT-HIL-12 intratumorale et du Veledimex oral chez les sujets atteints de glioblastome récurrent ou progressif basé sur l'évaluation des événements indésirables résumés par incidence, intensité et type d'événement indésirable.
Délai: Depuis la première dose de traitement de l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière dose de Veledimex, durée d'environ 5 mois.
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Évaluation des événements indésirables évalués par CTCAE v4.03.
Les événements indésirables seront résumés en fonction de l'incidence, de l'intensité et du type d'événement indésirable.
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Depuis la première dose de traitement de l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière dose de Veledimex, durée d'environ 5 mois.
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La tolérabilité de l'AD-RT-RT-HIL-12 intratumorale et du Veledimex oral chez les sujets atteints de glioblastome récurrent ou progressif sera évalué en fonction de la conformité à la dose attendue
Délai: Les jours 1 à 14 de chaque cycle de traitement de 21 jours, sur une période de traitement totale allant jusqu'à 6 cycles (environ 4 mois)
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Le jour 0 (le cas échéant) et les doses du jour 1 de Veledimex ont été administrées par le personnel de l'étude au centre d'étude. Par la suite, les sujets pourraient auto-administrer la dose quotidienne restante de Veledimex. Les sujets ont été invités à documenter la conformité à la dosage VeleDimex dans un journal de sujet, y compris le moment où chaque dose a été prise, le moment où le sujet a mangé le dernier repas avant l'administration de Veledimex, le nombre de capsules prises, que le sujet ait manqué des doses Veledimex et la raison de tout dose manqué. Les conteneurs de produits d'enquête avec des capsules restants ont été retournés au personnel de l'étude le jour 15, et le personnel a évalué la conformité à la dose. |
Les jours 1 à 14 de chaque cycle de traitement de 21 jours, sur une période de traitement totale allant jusqu'à 6 cycles (environ 4 mois)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Déterminez la survie globale (OS) de AD-RTS-HIL-12 + VeleDimex
Délai: Depuis la première dose de médicament à l'étude jusqu'à 2 ans.
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La SG est définie comme la durée de la première dose de médicament à l'étude (jour 0) à la date de décès de toute cause en jours ou en mois. Les sujets sont censurés en fonction de la dernière date connue pour être vivante. Par exemple:
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Depuis la première dose de médicament à l'étude jusqu'à 2 ans.
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Profil pharmacocinétique Veledimex: concentration plasmatique maximale (CMAX)
Délai: 15 jours
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La concentration plasmatique maximale (CMAX) de Veledimex
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15 jours
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Profil pharmacocinétique Veledimex: temps à la concentration plasmatique maximale (TMAX)
Délai: 15 jours
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Temps à la concentration plasmatique maximale (TMAX) de Veledimex.
Le TMAX a été estimé en fonction du temps de concentration maximale (CMAX) de la prédose (jour 0 ou 14) pour prédose le lendemain (jour 1 ou 15).
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15 jours
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Profil pharmacocinétique Veledimex: demi-vie (T1 / 2)
Délai: 15 jours
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Demi-vie (T1 / 2) de Veledimex
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15 jours
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Profil pharmacocinétique Veledimex: zone de la zone de la concentration en fonction du temps (AUC)
Délai: 15 jours
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Zone-Under-the-Concentration en fonction de la courbe temporelle (AUC) de Veledimex du jour 14 Predose au jour 15 Predose.
L'AUC a été estimée en utilisant la constante de taux d'élimination K, où K = LN (CMAX / CTROUGH) / la différence de temps et l'ASC est approximativement Cmax / K.
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15 jours
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Profil pharmacocinétique Veledimex: volume de distribution (VD)
Délai: 15 jours
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Volume de distribution (VD) de Veledimex.
La VD a été calculée à l'aide de l'ASC approximée comme décrit dans la description de la mesure des résultats pour la mesure des résultats 6.
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15 jours
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Profil pharmacocinétique Veledimex: Claitement (CL)
Délai: 15 jours
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Déclaration (CL) de Veledimex.
Le CL a été calculé à l'aide de l'ASC approximée comme décrit dans la description de la mesure des résultats pour la mesure des résultats 6.
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15 jours
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Rapport de concentration Veledimex entre la tumeur cérébrale et le sang
Délai: Jour 0 (au moment de la résection tumorale)
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Le rapport de concentration de Veledimex a été calculé sur la base des résultats du jour 0 tumoral et plasma PK.
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Jour 0 (au moment de la résection tumorale)
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Taux de réponse objective tumorale (ORR)
Délai: 48 semaines
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Pour le calcul de l'ORR, les répondants sont définis comme ceux qui subissent une réponse complète confirmée ou une réponse partielle confirmée. Les non-répondants sont ceux avec une maladie stable ou progressive. Les sujets qui ne peuvent pas être évalués seront traités comme des non-répondants dans le but de dériver le pourcentage de répondants et d'intervalles de confiance. La réponse globale a été évaluée à plusieurs reprises (jour 56, semaine 16, semaine 24 et semaine 48) par les enquêteurs de l'étude. Les modifications du plan d'origine pour l'exploration des estimations de l'efficacité sont résumées ci-dessous. • Le meilleur critère d'évaluation de la réponse globale (BOR) a été ajouté à l'évaluation de l'efficacité et rapporté ici. |
48 semaines
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Survie sans progression (PFS)
Délai: Depuis la première dose de médicament à l'étude jusqu'à 2 ans.
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La PFS (survie sans progression) est le temps en mois à partir du premier traitement (soit VeleDimex ou Ad-RTS-HIL-12) à la première évaluation sur laquelle la réponse globale est rapportée comme progression de la maladie.
Les sujets se retirant de l'étude seront censurés lors de leur dernière évaluation de la réponse à la maladie non progressive.
Si un sujet n'a pas d'évaluation de la réponse à la maladie non progressive, le sujet sera censuré à la date du premier traitement décrit ci-dessus.
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Depuis la première dose de médicament à l'étude jusqu'à 2 ans.
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Taux de pseudo-progression (PSP)
Délai: Depuis la première dose de médicament à l'étude jusqu'à 2 ans.
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La survie libre de la progression de la PSP a été initialement définie pour la détermination de la PSP nécessitant une confirmation de progression basée sur les directives des critères Rano / Irano.
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Depuis la première dose de médicament à l'étude jusqu'à 2 ans.
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Changements par rapport à la référence dans les réponses cellulaires provoquées par AD-RTS-HIL-12 et VeEDimex
Délai: BASELINE ET SEMAINE 6.
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Évaluation des changements dans les marqueurs de population de cellules immunitaires, tels que CD3 et CD8 dans la tumeur
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BASELINE ET SEMAINE 6.
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Concentration de sérum maximale de l'interleukine-12 (IL-12)
Délai: Des échantillons ont été prélevés au départ (jour 1), jour 3, jour 8 et jour 15 du cycle 1, et lors de la visite de suivi de 30 jours.
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Les concentrations sériques d'IL-12 ont été mesurées à plusieurs points horaires après la dose.
Pour chaque participant, la concentration de pic (maximale) observée du jour 3 à la visite de suivi de 30 jours a été identifiée.
Cette mesure résume la moyenne de ces concentrations de pic individuelles.
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Des échantillons ont été prélevés au départ (jour 1), jour 3, jour 8 et jour 15 du cycle 1, et lors de la visite de suivi de 30 jours.
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Concentration maximale sérique d'interféron-gamma (IFN-γ)
Délai: Des échantillons ont été prélevés au départ (jour 1), jour 3, jour 8 et jour 15 du cycle 1, et lors de la visite de suivi de 30 jours
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Les concentrations sériques d'IFN-γ ont été mesurées à plusieurs points horaires après la dose.
Pour chaque participant, la concentration de pic (maximale) observée du jour 3 à la visite de suivi de 30 jours a été identifiée.
Cette mesure résume la moyenne de ces concentrations de pic individuelles.
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Des échantillons ont été prélevés au départ (jour 1), jour 3, jour 8 et jour 15 du cycle 1, et lors de la visite de suivi de 30 jours
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Jaymes Holland, Alaunos Therapeutics
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- ATI001-102 EXP Substudy 2.0
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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