Evaluación de Ad-RTS-hIL-12 + Veledimex en sujetos con glioblastoma recurrente o progresivo, un subestudio de ATI001-102
Protocolo ATI001-102 Subestudio de expansión: Evaluación de Ad-RTS-hIL-12 + Veledimex en sujetos con glioblastoma recurrente o progresivo
Este estudio de investigación involucra un producto de investigación: Ad-RTS-hIL-12 administrado con veledimex para la producción de IL-12 humana. IL-12 es una proteína que puede mejorar la respuesta natural del cuerpo a la enfermedad al aumentar la capacidad del sistema inmunitario para eliminar las células tumorales y puede interferir con el flujo de sangre al tumor.
El objetivo principal de este estudio es evaluar la seguridad y la tolerabilidad de una sola inyección intratumoral de Ad-RTS-hIL-12 administrada con veledimex oral.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Los pacientes programados para craneotomía y resección del tumor recibirán una dosis de veledimex antes del procedimiento de resección. Ad-RTS-hIL-12 se administrará mediante inyección manual. Los pacientes continuarán con veledimex oral durante 14 días.
El estudio se divide en tres períodos: el período de selección, el período de tratamiento y el período de seguimiento.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90048
- Cedars-Sinai Medical Center
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
- Northwestern Memorial Hospital
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10016
- NYU - Langone Health
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- The University of Texas MD Anderson Cancer Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Sujeto masculino o femenino ≥18 y ≤75 años de edad
- Provisión de consentimiento informado por escrito para la resección del tumor, la biopsia del tumor, la recolección de muestras y el tratamiento con productos de investigación antes de someterse a cualquier procedimiento específico del estudio.
- Glioblastoma confirmado histológicamente
- Evidencia de recurrencia/progresión del tumor supratentorial mediante resonancia magnética nuclear (RMN) de acuerdo con los criterios de Evaluación de respuesta en neurooncología (RANO) después de la terapia inicial estándar
Tratamiento antitumoral previo estándar de atención que incluye cirugía y/o biopsia y quimiorradioterapia. En el momento del registro, los sujetos deben haberse recuperado de los efectos tóxicos de tratamientos anteriores según lo determine el médico tratante. Los períodos de lavado de las terapias anteriores son los siguientes: (las ventanas que no sean las que se enumeran a continuación deben permitirse solo después de consultar con el monitor médico)
- Nitrosureas: 6 semanas
- Otros agentes citotóxicos: 4 semanas
- Agentes antiangiogénicos: 4 semanas (NOTA: se permite el uso corto (< 4 dosis) de bevacizumab para controlar el edema)
- Agentes dirigidos, incluidos los inhibidores de la tirosina quinasa de molécula pequeña: 2 semanas
- Terapia basada en vacunas: 3 meses
- Capaz de someterse a resonancias magnéticas estándar con agente de contraste antes de la inscripción y después del tratamiento
- Estado de rendimiento de Karnofsky ≥70
Reservas adecuadas de médula ósea y función hepática y renal, según lo evaluado por los siguientes requisitos de laboratorio:
- Hemoglobina ≥9 g/L
- Linfocitos >500/mm3
- Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mm3
- Plaquetas ≥100.000/mm3
- Creatinina sérica ≤1,5 x límite superior normal (LSN)
- Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤2,5 x LSN. Para sujetos con metástasis hepáticas documentadas, ALT y AST ≤5 x LSN
- Bilirrubina total <1,5 x LSN
- Razón normalizada internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) dentro de los límites institucionales normales
- Los sujetos masculinos y femeninos deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente confiable (tasa de falla esperada <5% por año) desde la visita de selección hasta 28 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Las mujeres en edad fértil (las mujeres perimenopáusicas deben tener amenorrea durante al menos 12 meses para ser consideradas no fértiles) deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección
Criterio de exclusión:
- Tratamiento previo con bevacizumab para su enfermedad (NOTA: se permite el uso corto (< 4 dosis) de bevacizumab para controlar el edema)
- Sujetos que recibieron corticosteroides sistémicos durante las 4 semanas anteriores
- Tratamiento de radioterapia en las 4 semanas siguientes al inicio de veledimex
- Sujetos con aumento de la presión intracraneal clínicamente significativo (p. ej., hernia inminente o necesidad de tratamiento paliativo inmediato) o convulsiones no controladas
- Enfermedad inmunosupresora conocida, o condiciones autoinmunes, y/o infecciones virales crónicas (p. ej., virus de inmunodeficiencia humana [VIH], hepatitis)
- Uso de medicamentos sistémicos antibacterianos, antifúngicos o antivirales para el tratamiento de infecciones agudas clínicamente significativas dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis de veledimex. No se permite la terapia concomitante para infecciones crónicas. Los sujetos deben estar afebriles antes de la inyección de Ad-RTS-hIL-12; solo se permite el uso de antibióticos profilácticos perioperatoriamente
- Uso de fármacos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED) en los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: levetiracetam (Keppra®) no es un EIAED y está permitido
- Otra enfermedad maligna concurrente clínicamente activa, que requiere tratamiento, con la excepción de cánceres de piel no melanoma o carcinoma in situ de cuello uterino o cáncer de próstata no metastásico
- Hembras lactantes o gestantes
- Exposición previa a veledimex
- Uso de medicamentos que inducen, inhiben o son sustratos de CYP4503A4 dentro de los 7 días anteriores a la dosificación de veledimex sin consultar con el Monitor Médico
- Presencia de alguna contraindicación para un procedimiento neuroquirúrgico
- Condición médica concurrente inestable o clínicamente significativa que, en opinión del investigador o del monitor médico, pondría en peligro la seguridad de un sujeto y/o su cumplimiento del protocolo. Los ejemplos pueden incluir, entre otros, colitis, neumonitis, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio dentro de los 2 meses posteriores a la detección y terapia de mantenimiento continua para arritmia ventricular potencialmente mortal o asma no controlada.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: AD-RTS-HIL-12 + VELEDIME
AD-RTS-HIL-12 intratumoral y Veledimex oral
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Seguridad de AD-RTS-HIL-12 intratumorales y Veledimex oral en sujetos con glioblastoma recurrente o progresivo basado en la evaluación de eventos adversos resumidos por incidencia, intensidad y tipo de evento adverso.
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 30 días después de la última dosis de Veledimex, durando aproximadamente 5 meses.
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Evaluación de eventos adversos evaluados por CTCAE V4.03.
Los eventos adversos se resumirán en función de la incidencia, intensidad y tipo de evento adverso.
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Desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 30 días después de la última dosis de Veledimex, durando aproximadamente 5 meses.
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La tolerabilidad de AD-RTS-HIL-12 intratumoral y Veledimex oral en sujetos con glioblastoma recurrente o progresivo se evaluará en función del cumplimiento de la dosis esperada
Periodo de tiempo: Días 1 a 14 de cada ciclo de tratamiento de 21 días, durante un período de tratamiento total de hasta 6 ciclos (aproximadamente 4 meses)
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El día 0 (según corresponda), y las dosis del día 1 de Veledimex fueron administradas por personal de estudio en el centro de estudio. A partir de entonces, los sujetos podrían autoadministrar la dosis diaria restante de Veledimex. Los sujetos recibieron instrucciones de documentar el cumplimiento de la dosificación de Veledimex en un diario de sujeto, incluida la hora en que se tomó cada dosis, el momento en que el sujeto se comió la última comida antes de la administración de Veledimex, el número de cápsulas tomadas, ya sea que el sujeto perdiera cualquier dosis de Veledimex y la razón de cualquier dosis perdida. Los contenedores de productos de investigación con las cápsulas restantes fueron devueltos al personal del estudio el día 15, y el personal evaluó el cumplimiento de la dosis. |
Días 1 a 14 de cada ciclo de tratamiento de 21 días, durante un período de tratamiento total de hasta 6 ciclos (aproximadamente 4 meses)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Determine la supervivencia general (OS) de AD-RTS-HIL-12 + Veledimex
Periodo de tiempo: De la primera dosis de fármaco de estudio por hasta 2 años.
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El sistema operativo se define como la duración del tiempo desde la primera dosis del medicamento del estudio (Día 0) hasta la fecha de muerte por cualquier causa en días o meses. Los sujetos son censurados según la última fecha que se sabe que está vivo. Por ejemplo:
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De la primera dosis de fármaco de estudio por hasta 2 años.
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Perfil farmacocinético Veledimex: concentración plasmática máxima (CMAX)
Periodo de tiempo: 15 días
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La concentración plasmática máxima (Cmax) de Veledimex
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15 días
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Perfil farmacocinético Veledimex: tiempo a la concentración plasmática máxima (Tmax)
Periodo de tiempo: 15 días
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Tiempo a la concentración plasmática máxima (Tmax) de Veledimex.
TMAX se estimó en función del tiempo de concentración máxima (CMAX) de Predose (día 0 o 14) para predecir el día siguiente (día 1 o 15).
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15 días
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Perfil farmacocinético Veledimex: vida media (T1/2)
Periodo de tiempo: 15 días
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Half-Life (T1/2) de Veledimex
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15 días
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Perfil farmacocinético Veledimex: área de concentración de área versus tiempo de tiempo (AUC)
Periodo de tiempo: 15 días
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El área bajo la concentración de la curva de tiempo (AUC) de Veledimex desde el día 14 predisa hasta el día 15 predose.
AUC se estimó utilizando la constante de tasa de eliminación K, donde k = Ln (Cmax/Ctrough)/Diferencia de tiempo y AUC es aproximadamente CMAX/K.
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15 días
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Perfil farmacocinético Veledimex: volumen de distribución (VD)
Periodo de tiempo: 15 días
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Volumen de distribución (VD) de Veledimex.
VD se calculó usando AUC aproximado como se describe en la descripción de la medida de resultado para la medida de resultado 6.
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15 días
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Perfil farmacocinético Veledimex: aclaramiento (CL)
Periodo de tiempo: 15 días
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Liquidación (CL) de Veledimex.
CL se calculó usando AUC aproximado como se describe en la descripción de la medida de resultado para la medida de resultado 6.
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15 días
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Relación de concentración de Veledimex entre el tumor cerebral y la sangre
Periodo de tiempo: Día 0 (en el momento de la resección tumoral)
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La relación de concentración de Veledimex se calculó en función de los resultados del tumor del día 0 y PK en plasma.
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Día 0 (en el momento de la resección tumoral)
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Tasa de respuesta objetiva tumoral (ORR)
Periodo de tiempo: 48 semanas
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Para el cálculo de ORR, los respondedores se definen como aquellos que experimentan una respuesta completa confirmada o una respuesta parcial confirmada. Los no respondedores son aquellos con enfermedad estable o progresiva. Aquellos sujetos que no se pueden evaluar serán tratados como no respondedores a los efectos de derivar el porcentaje de respondedores y intervalos de confianza. Los investigadores del estudio evaluaron la respuesta general en múltiples puntos de tiempo (Día 56, Semana 16, Semana 24 y Semana 48). A continuación se resumen los cambios en el plan original para la exploración de las estimaciones de eficacia. • El mejor punto final de respuesta general (BOR) se agregó a la evaluación de eficacia y se informó aquí. |
48 semanas
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Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: De la primera dosis de fármaco de estudio por hasta 2 años.
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PFS (supervivencia libre de progresión) es el tiempo en meses desde el primer tratamiento (Veledimex o AD-RTS-HIL-12) hasta la primera evaluación en la que se informa la respuesta general como progresión de la enfermedad.
Los sujetos que se retiran del estudio serán censurados en su última evaluación de respuesta a la enfermedad no progresiva.
Si un sujeto no tiene una evaluación de respuesta a la enfermedad no progresiva, el sujeto se censurará en la fecha del primer tratamiento como se describió anteriormente.
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De la primera dosis de fármaco de estudio por hasta 2 años.
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Tasa de pseudo-progresión (PSP)
Periodo de tiempo: De la primera dosis de fármaco de estudio por hasta 2 años.
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La supervivencia libre de progresión de PSP se definió originalmente para la determinación de PSP que requiere confirmación de la progresión basada en las pautas de criterios de Rano/Irano.
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De la primera dosis de fármaco de estudio por hasta 2 años.
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Cambios desde el inicio en las respuestas celulares provocadas por AD-RTS-HIL-12 y Veledimex
Periodo de tiempo: Línea de base y semana 6.
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Evaluación en los cambios en los marcadores de población de células inmunes, como CD3 y CD8 en tumor
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Línea de base y semana 6.
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Concentración sérica máxima de interleucina-12 (IL-12)
Periodo de tiempo: Las muestras se recogieron al inicio (día 1), día 3, día 8 y día 15 del ciclo 1, y en la visita de seguimiento de 30 días.
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Las concentraciones séricas de IL-12 se midieron en múltiples puntos de tiempo después de la dosis.
Para cada participante, se identificó la concentración pico (máxima) observada desde el día 3 hasta la visita de seguimiento de 30 días.
Esta medida resume la media de esas concentraciones máximas individuales.
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Las muestras se recogieron al inicio (día 1), día 3, día 8 y día 15 del ciclo 1, y en la visita de seguimiento de 30 días.
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Concentración sérica máxima de interferón gamma (IFN-γ)
Periodo de tiempo: Se recogieron muestras al inicio (día 1), día 3, día 8 y día 15 del ciclo 1, y en la visita de seguimiento de 30 días
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Las concentraciones séricas de IFN-γ se midieron en múltiples puntos de tiempo después de la dosis.
Para cada participante, se identificó la concentración pico (máxima) observada desde el día 3 hasta la visita de seguimiento de 30 días.
Esta medida resume la media de esas concentraciones máximas individuales.
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Se recogieron muestras al inicio (día 1), día 3, día 8 y día 15 del ciclo 1, y en la visita de seguimiento de 30 días
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: Jaymes Holland, Alaunos Therapeutics
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimado)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- ATI001-102 EXP Substudy 2.0
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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