CART-EGFRvIII + Pembrolizumab dans le GBM

Critère d'intégration:

1. L'un des diagnostics suivants de GBM :

   une. Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué qui est confirmé histologiquement par un examen pathologique des tissus réséqués chirurgicalement ; OU b. Un diagnostic moléculaire/pathologique intégré du gliome astrocytaire diffus, type sauvage IDH, avec des caractéristiques moléculaires de glioblastome, grade IV de l'OMS. Ce diagnostic nécessite que les patients présentent l'un des éléments suivants : i. Amplification de haut niveau de l'EGFR ; OU ii. Gain combiné du chromosome 7 entier et perte du chromosome 10 entier (+7/-10); OU iii. Mutation du promoteur TERT.

2. Résection tumorale subie.
3. Aucune thérapie systémique antérieure, radiothérapie, champs de traitement des tumeurs ou agents thérapeutiques intratumoraux, y compris les plaquettes de Gliadel, ne sont autorisés. La résection tumorale doit être le seul traitement dirigé contre la tumeur que le patient a reçu pour le glioboblastome.
4. Le tissu tumoral est positif pour l'expression de l'EGFRvIII, tel qu'effectué soit par le panel interne de transcrits de fusion de l'Université de Pennsylvanie (dosage basé sur l'ARN utilisant la plateforme Illumina HiSeq) soit par NeoGenomics Laboratories (dosage RT-PCR quantitatif).
5. Le tissu tumoral est négatif pour la méthylation du promoteur MGMT (c'est-à-dire que la tumeur est MGMT non méthylée), tel qu'effectué par le protocole de pyroséquençage interne de l'Université de Pennsylvanie ou par les laboratoires NeoGenomics.
6. Patients ≥ 18 ans
7. Statut de performance ECOG 0-1
8. Fournit un consentement éclairé écrit

9. Doit avoir une fonction organique adéquate telle que mesurée par :

   1. Numération leucocytaire ≥ 2500/mm3 ; plaquettes ≥ 100 000/mm3, hémoglobine ≥ 9,0 g/dL ; sans soutien transfusionnel ou facteur de croissance
   2. AST, ALT, LDH, phosphatase alcaline dans les 2,5 x la limite supérieure de la normale et bilirubine totale ≤ 2,0 mg/dL
   3. Créatinine sérique < 1,5 x limite supérieure de la normale
   4. Fonction cardiaque adéquate (FEVG ≥ 45 %)
10. Les sujets en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives acceptables.

Critère d'exclusion:

1. Femmes enceintes ou allaitantes
2. Accès veineux inadéquat ou contre-indications à la leucaphérèse.
3. Hépatite B active, hépatite C ou infection par le VIH, ou autre infection active non contrôlée
4. Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité aux excipients du produit à l'étude (albumine sérique humaine, DMSO et Dextran 40)
5. Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent présenter un risque accru de réactions graves à la perfusion.
6. Exigence d'agents immunosuppresseurs, y compris, mais sans s'y limiter, la cyclosporine, le MMF, le tacrolimus, la rapamycine ou des agents anti-TNF dans les 4 semaines suivant la confirmation de l'éligibilité par le médecin-investigateur.
7. Sujets ayant des antécédents de maladie auto-immune ou du tissu conjonctif connue ou suspectée, grave ou non contrôlée. Patients atteints de vitiligo, de diabète sucré de type 1 contrôlé (avec une dose d'insuline stable), d'hypothyroïdie auto-immune résiduelle (due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal) ou de psoriasis (ne nécessitant pas de traitement systémique), ou d'affections dont on ne s'attend pas à ce qu'elles se reproduisent en l'absence d'un déclencheur externe, sont autorisés à s'inscrire.
8. Antécédents connus ou maladie pulmonaire interstitielle actuelle ou pneumonite non infectieuse
9. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou d'organe solide

11. Tout trouble médical ou psychiatrique actif non contrôlé qui empêcherait la participation comme indiqué.

12. Une comorbidité grave et active, de l'avis du médecin-investigateur, empêcherait la participation à cette étude, y compris, mais sans s'y limiter :

1. Angor instable dans les 6 mois précédant la confirmation de l'éligibilité par le médecin-investigateur
2. Infarctus du myocarde transmural au cours des 6 derniers mois précédant la confirmation de l'éligibilité par le médecin-investigateur
3. Insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur de la New York Heart Association nécessitant une hospitalisation dans les 12 mois précédant la confirmation de l'éligibilité par le médecin-investigateur.
4. Arythmie cardiaque grave et insuffisamment contrôlée

5. Plaie grave ou non cicatrisante, ulcère ou antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale, d'abcès intra-abdominal, d'intervention chirurgicale majeure, de biopsie ouverte ou de blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant la confirmation de l'éligibilité par le médecin-investigateur, à l'exception de la craniotomie pour la résection tumorale.

   13. Patients atteints de tumeurs principalement localisées au tronc cérébral ou à la moelle épinière.