CART-EGFRvIII + пембролизумаб при ГБМ

Критерии включения:

1. Один из следующих диагнозов ГБМ:

   а. Недавно диагностированная мультиформная глиобластома, гистологически подтвержденная гистологическим исследованием хирургически резецированной ткани; ИЛИ б. Комплексный молекулярно-патологический диагноз диффузной астроцитарной глиомы IDH-дикого типа с молекулярными признаками глиобластомы IV степени ВОЗ. Этот диагноз требует, чтобы у пациентов было одно из следующего: i. Амплификация высокого уровня EGFR; ИЛИ II. Суммарное увеличение всей хромосомы 7 и потеря всей хромосомы 10 (+7/-10); ИЛИ III. Мутация промотора TERT.

2. Перенесена резекция опухоли.
3. Предварительная системная терапия, облучение, поля для лечения опухоли или внутриопухолевые терапевтические агенты, включая пластины Gliadel, не допускаются. Резекция опухоли должна быть единственным направленным на опухоль лечением, которое пациент получил по поводу глиобобластомы.
4. Опухолевая ткань является положительной в отношении экспрессии EGFRvIII, что подтверждается либо собственной панелью слитых транскриптов Пенсильванского университета (анализ на основе РНК с использованием платформы Illumina HiSeq), либо лабораториями NeoGenomics Laboratories (количественный анализ ОТ-ПЦР).
5. Опухолевая ткань отрицательна в отношении метилирования промотора MGMT (т. е. опухоль не метилирована MGMT), что подтверждается либо внутренним протоколом пиросеквенирования Пенсильванского университета, либо NeoGenomics Laboratories.
6. Пациенты ≥ 18 лет
7. Статус производительности ECOG 0-1
8. Дает письменное информированное согласие

9. Должна быть адекватная функция органов, определяемая по:

   1. Количество лейкоцитов ≥ 2500/мм3; тромбоциты ≥ 100 000/мм3, гемоглобин ≥ 9,0 г/дл; без трансфузии или поддержки факторами роста
   2. АСТ, АЛТ, ЛДГ, щелочная фосфатаза в пределах 2,5-кратного верхнего предела нормы и общий билирубин ≤ 2,0 мг/дл
   3. Креатинин сыворотки <1,5 x верхняя граница нормы
   4. Адекватная функция сердца (ФВ ЛЖ ≥ 45%)
10. Субъекты с репродуктивным потенциалом должны дать согласие на использование приемлемых методов контроля над рождаемостью.

Критерий исключения:

1. Беременные или кормящие женщины
2. Неадекватный венозный доступ или противопоказания к лейкаферезу.
3. Активный гепатит B, гепатит C или ВИЧ-инфекция или другая активная неконтролируемая инфекция
4. Наличие в анамнезе аллергии или гиперчувствительности к вспомогательным веществам исследуемого продукта (человеческий сывороточный альбумин, ДМСО и декстран 40)
5. Тяжелые реакции гиперчувствительности на другие моноклональные антитела в анамнезе, которые, по мнению исследователя, могут повышать риск серьезных инфузионных реакций.
6. Требование к иммуносупрессивным агентам, включая, помимо прочего, циклоспорин, ММФ, такролимус, рапамицин или анти-ФНО агенты в течение 4 недель после подтверждения приемлемости врачом-исследователем.
7. Субъекты с известными или подозреваемыми тяжелыми или неконтролируемыми аутоиммунными заболеваниями или заболеваниями соединительной ткани в анамнезе. Пациенты с витилиго, контролируемым сахарным диабетом 1 типа (при стабильной дозе инсулина), остаточным аутоиммунным гипотиреозом (из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии), или псориазом (не требующим системного лечения), или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера, разрешено регистрироваться.
8. Известный анамнез или текущее интерстициальное заболевание легких или неинфекционный пневмонит
9. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или паренхиматозных органов

11. Любое неконтролируемое активное медицинское или психическое расстройство, препятствующее участию, как указано.

12. Тяжелое, активное сопутствующее заболевание, по мнению врача-исследователя, исключает участие в этом исследовании, включая, помимо прочего, следующее:

1. Нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до подтверждения соответствия критериям врачом-исследователем
2. Трансмуральный инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев до подтверждения соответствия критериям врачом-исследователем
3. Застойная сердечная недостаточность II степени или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, требующая госпитализации в течение 12 месяцев до подтверждения соответствия требованиям врачом-исследователем.
4. Серьезная и неадекватно контролируемая сердечная аритмия

5. Серьезная или незаживающая рана, язва или наличие в анамнезе абдоминального свища, перфорация желудочно-кишечного тракта, внутрибрюшной абсцесс, обширная хирургическая операция, открытая биопсия или значительное травматическое повреждение в течение 28 дней до подтверждения приемлемости врачом-исследователем, за исключением трепанация черепа для удаления опухоли.

   13. Пациенты с опухолями преимущественно локализованными в стволе головного или спинном мозге.