CART-EGFRvIII + Pembrolizumabe em GBM

Critério de inclusão:

1. Um dos seguintes diagnósticos de GBM:

   uma. Glioblastoma multiforme recém-diagnosticado que é confirmado histologicamente pela análise anatomopatológica do tecido ressecado cirurgicamente; OU b. Um diagnóstico molecular/patológico integrado de glioma astrocítico difuso, IDH-tipo selvagem, com características moleculares de glioblastoma, grau IV da OMS. Este diagnóstico requer que os pacientes tenham um dos seguintes: i. Amplificação de alto nível de EGFR; OU ii. Ganho total combinado do cromossomo 7 e perda total do cromossomo 10 (+7/-10); OU iii. Mutação do promotor TERT.

2. Submetida à ressecção do tumor.
3. Não são permitidas terapias sistêmicas anteriores, radiação, campos de tratamento de tumores ou agentes terapêuticos intratumorais, incluindo pastilhas Gliadel. A ressecção do tumor deve ser o único tratamento direcionado ao tumor que o paciente recebeu para o glioboblastoma.
4. O tecido tumoral é positivo para a expressão de EGFRvIII, conforme realizado pelo painel interno de transcrição de fusão da Universidade da Pensilvânia (ensaio baseado em RNA usando a plataforma Illumina HiSeq) ou NeoGenomics Laboratories (ensaio de RT-PCR quantitativo).
5. O tecido tumoral é negativo para a metilação do promotor de MGMT (ou seja, o tumor é MGMT não metilado), conforme realizado pelo protocolo de pirosequenciamento interno da Universidade da Pensilvânia ou pelo NeoGenomics Laboratories.
6. Pacientes ≥ 18 anos de idade
7. Status de desempenho ECOG 0-1
8. Fornece consentimento informado por escrito

9. Deve ter função de órgão adequada, medida por:

   1. Contagem de glóbulos brancos ≥ 2500/mm3; plaquetas ≥ 100.000/mm3, hemoglobina ≥ 9,0 g/dL; sem transfusão ou suporte de fator de crescimento
   2. AST, ALT, LDH, fosfatase alcalina dentro de 2,5 x limite superior normal e bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dL
   3. Creatinina sérica < 1,5 x limite superior do normal
   4. Função cardíaca adequada (FEVE ≥ 45%)
10. Sujeitos com potencial reprodutivo devem concordar em usar métodos de controle de natalidade aceitáveis.

Critério de exclusão:

1. Mulheres grávidas ou lactantes
2. Acesso venoso inadequado ou contra-indicações para leucaférese.
3. Infecção ativa por hepatite B, hepatite C ou HIV, ou outra infecção ativa não controlada
4. História de alergia ou hipersensibilidade aos excipientes do produto em estudo (albumina sérica humana, DMSO e Dextran 40)
5. Histórico de reações graves de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais que, na opinião do investigador, podem apresentar um risco aumentado de reações graves à infusão.
6. Requisito de agentes imunossupressores, incluindo, entre outros, ciclosporina, MMF, tacrolimus, rapamicina ou agentes anti-TNF dentro de 4 semanas após a confirmação de elegibilidade pelo médico-investigador.
7. Indivíduos com história conhecida ou suspeita de doença autoimune ou do tecido conjuntivo grave ou não controlada. Pacientes com vitiligo, diabetes melito tipo 1 controlado (em dose estável de insulina), hipotireoidismo residual autoimune (devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal) ou psoríase (não requer tratamento sistêmico) ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um acionador externo, têm permissão para se inscrever.
8. História conhecida ou doença pulmonar intersticial atual ou pneumonite não infecciosa
9. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou órgão sólido

11. Qualquer distúrbio médico ou psiquiátrico ativo não controlado que impeça a participação conforme descrito.

12. A co-morbidade grave e ativa na opinião do médico-investigador impediria a participação neste estudo, incluindo, mas não se limitando ao seguinte:

1. Angina instável dentro de 6 meses antes da confirmação de elegibilidade pelo médico-investigador
2. Infarto do miocárdio transmural nos últimos 6 meses antes da confirmação de elegibilidade pelo médico-investigador
3. Insuficiência cardíaca congestiva de grau II ou maior da New York Heart Association, exigindo hospitalização dentro de 12 meses antes da confirmação de elegibilidade pelo médico-investigador.
4. Arritmia cardíaca grave e inadequadamente controlada

5. Ferida grave ou que não cicatriza, úlcera ou história de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, procedimento cirúrgico de abscesso intra-abdominal importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da confirmação de elegibilidade pelo médico-investigador, com exceção de a craniotomia para ressecção do tumor.

   13. Pacientes com tumores localizados principalmente no tronco cerebral ou na medula espinhal.