CART-EGFRvIII + Pembrolizumab en GBM

Criterios de inclusión:

1. Uno de los siguientes diagnósticos de GBM:

   una. Glioblastoma multiforme recién diagnosticado que se confirma histológicamente mediante revisión patológica del tejido resecado quirúrgicamente; O b. Un diagnóstico molecular/patológico integrado de glioma astrocítico difuso, tipo salvaje IDH, con características moleculares de glioblastoma, grado IV de la OMS. Este diagnóstico requiere que los pacientes tengan uno de los siguientes: i. Amplificación de alto nivel de EGFR; O ii. Ganancia combinada del cromosoma 7 completo y pérdida del cromosoma 10 completo (+7/-10); O iii. Mutación del promotor TERT.

2. Sometido a resección del tumor.
3. No se permiten terapias sistémicas previas, radiación, campos de tratamiento de tumores o agentes terapéuticos intratumorales, incluidas las obleas de Gliadel. La resección del tumor debe ser el único tratamiento dirigido al tumor que el paciente haya recibido para el glioboblastoma.
4. El tejido tumoral es positivo para la expresión de EGFRvIII, según lo realizado por el panel de transcripción de fusión interno de la Universidad de Pensilvania (ensayo basado en ARN que utiliza la plataforma Illumina HiSeq) o NeoGenomics Laboratories (ensayo RT-PCR cuantitativo).
5. El tejido tumoral es negativo para la metilación del promotor de MGMT (es decir, el tumor no está metilado con MGMT), según lo realizado por el protocolo de pirosecuenciación interno de la Universidad de Pensilvania o por NeoGenomics Laboratories.
6. Pacientes ≥ 18 años de edad
7. Estado funcional ECOG 0-1
8. Proporciona consentimiento informado por escrito.

9. Debe tener una función orgánica adecuada medida por:

   1. Recuento de glóbulos blancos ≥ 2500/mm3; plaquetas ≥ 100.000/mm3, hemoglobina ≥ 9,0 g/dL; sin transfusión ni apoyo de factor de crecimiento
   2. AST, ALT, LDH, fosfatasa alcalina dentro de 2,5 veces el límite superior normal y bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dL
   3. Creatinina sérica < 1,5 x límite superior de lo normal
   4. Función cardíaca adecuada (FEVI ≥ 45%)
10. Los sujetos con potencial reproductivo deben estar de acuerdo en utilizar métodos anticonceptivos aceptables.

Criterio de exclusión:

1. Mujeres embarazadas o lactantes
2. Acceso venoso inadecuado o contraindicaciones para la leucoféresis.
3. Hepatitis B activa, hepatitis C o infección por VIH u otra infección activa no controlada
4. Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a los excipientes del producto del estudio (albúmina sérica humana, DMSO y Dextrano 40)
5. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales que, en opinión del investigador, pueden suponer un mayor riesgo de reacciones graves a la infusión.
6. Requisito de agentes inmunosupresores que incluyen, entre otros, ciclosporina, MMF, tacrolimus, rapamicina o agentes anti-TNF dentro de las 4 semanas posteriores a la confirmación de elegibilidad por parte del médico investigador.
7. Sujetos con antecedentes de enfermedad autoinmune o del tejido conectivo conocida o sospechada, grave o no controlada. Pacientes con vitíligo, diabetes mellitus tipo 1 controlada (con dosis estable de insulina), hipotiroidismo residual relacionado con autoinmunidad (debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal), o psoriasis (que no requiere tratamiento sistémico), o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un activador externo, pueden inscribirse.
8. Antecedentes conocidos o enfermedad pulmonar intersticial actual o neumonitis no infecciosa
9. Trasplante alogénico previo de médula ósea u órgano sólido

11. Cualquier trastorno médico o psiquiátrico activo no controlado que impida la participación como se describe.

12. En opinión del médico-investigador, la comorbilidad grave y activa impediría la participación en este estudio, incluidos, entre otros, los siguientes:

1. Angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la confirmación de elegibilidad por parte del médico investigador
2. Infarto de miocardio transmural en los últimos 6 meses antes de la confirmación de elegibilidad por parte del médico investigador
3. Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association que requiere hospitalización dentro de los 12 meses anteriores a la confirmación de elegibilidad por parte del médico investigador.
4. Arritmia cardíaca grave e inadecuadamente controlada

5. Herida grave o que no cicatriza, úlcera o antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal, absceso intraabdominal, procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la confirmación de elegibilidad por parte del médico investigador, con la excepción de la craneotomía para la resección del tumor.

   13. Pacientes con tumores localizados principalmente en el tronco encefálico o la médula espinal.