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Évaluer l'innocuité et la tolérabilité, ainsi que les profils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de doses uniques et multiples d'Eplontersen administrées par voie sous-cutanée à des volontaires sains et à des patients atteints d'amylose héréditaire à médiation par la transthyrétine (ATTRh).

23 novembre 2022 mis à jour par: Ionis Pharmaceuticals, Inc.

Il s'agissait d'une étude de phase 1/2, à double insu, randomisée, contrôlée par placebo et à dose croissante menée dans un seul centre pour les cohortes de volontaires en bonne santé chez un maximum de 56 participants. Il consistait en 1 cohorte à dose unique et 3 cohortes à doses multiples (n = 12 par cohorte, 10 actifs : 2 placebo). La partie ouverte de l'étude sur la cohorte de patients hATTR a été menée dans plusieurs centres.

Évaluer l'innocuité et la tolérabilité, ainsi que les profils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de doses uniques et multiples d'Eplontersen administrées par voie sous-cutanée à des volontaires sains et à des patients atteints d'amylose héréditaire à médiation par la transthyrétine (hATTR).

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il s'agira d'une étude de phase 1/2, en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo, à dose croissante, menée dans un seul centre pour les cohortes de volontaires sains jusqu'à 56 participants. Il consistera en 1 cohorte à dose unique et 3 cohortes à doses multiples (n = 12 par cohorte, 10 actifs : 2 placebo). La partie ouverte de la cohorte de patients hATTR de l'étude sera menée dans plusieurs centres.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

47

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M9L 3A2
        • Bio Pharma Services, Inc.

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

14 ans à 61 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critères d'inclusion pour les volontaires sains (cohortes A, B, C et E)

  1. Les femmes doivent être non enceintes et non allaitantes, et chirurgicalement stériles ou post-ménopausées
  2. Les hommes doivent être chirurgicalement stériles ou abstinents ou, s'ils ont des relations sexuelles avec une femme en âge de procréer, le sujet ou la partenaire féminine non enceinte du sujet doit utiliser une méthode contraceptive très efficace
  3. Poids ≥ 50 kg et IMC < 32 kg/m^2

Critères d'exclusion pour les volontaires sains (cohortes A, B, C et E)

  1. Anomalies cliniquement significatives (CS) dans les antécédents médicaux, les résultats de laboratoire de dépistage, l'examen physique ou physique qui rendraient un sujet inapte à l'inclusion, y compris les laboratoires de sécurité anormaux
  2. Dépendance ou abus de drogue ou d'alcool
  3. Traitement avec un autre médicament expérimental, agent biologique ou dispositif dans le mois suivant le dépistage, ou 5 demi-vies de l'agent expérimental, selon la plus longue
  4. Don de sang dans les 28 jours
  5. Avoir d'autres conditions qui, de l'avis de l'investigateur ou du commanditaire, rendraient le sujet impropre à l'inclusion, ou pourraient interférer avec le sujet participant ou complétant l'étude

Critères d'inclusion pour les patients hATTR (cohorte D)

  1. Âgé de 18 à 82 ans au moment du consentement éclairé
  2. Les femmes doivent être non enceintes et non allaitantes, et chirurgicalement stériles ou post-ménopausées
  3. Les hommes doivent être chirurgicalement stériles ou abstinents ou, s'ils ont des relations sexuelles avec une femme en âge de procréer, le sujet ou la partenaire féminine non enceinte du sujet doit utiliser une méthode contraceptive très efficace
  4. Diagnostic de la polyneuropathie héréditaire médiée par la transthyrétine
  5. IMC > 16 kg/m2

Critères d'exclusion pour les patients hATTR (cohorte D)

  1. Anomalies cliniquement significatives (CS) dans les antécédents médicaux, les résultats de laboratoire de dépistage, l'examen physique ou physique qui rendraient un sujet inapte à l'inclusion, y compris, mais sans s'y limiter, les laboratoires de sécurité anormaux
  2. Statut de performance de Karnofsky ≤ 50
  3. Autres causes de neuropathie sensorimotrice ou autonome (par exemple, maladie auto-immune), y compris le diabète non contrôlé
  4. Transplantation hépatique antérieure ou transplantation hépatique prévue dans l'année suivant le dépistage
  5. Classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) ≥ 3
  6. Syndrome coronarien aigu ou chirurgie majeure dans les 3 mois suivant le dépistage
  7. Autres types d'amylose
  8. Avoir d'autres conditions qui, de l'avis de l'investigateur ou du commanditaire, rendraient le sujet impropre à l'inclusion, ou pourraient interférer avec le sujet participant ou complétant l'étude

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Double

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur placebo: Cohorte à doses multiples : placebo
Les participants ont reçu le placebo correspondant ION-682884, par voie sous-cutanée (SC) une fois toutes les 4 semaines [Q4W] (total de 4 doses) ainsi que des doses supplémentaires orales quotidiennes de l'apport journalier recommandé (AJR) de vitamine A pendant la période de traitement de 13 semaines.
Médicament: Placebo
Volume calculé du comparateur de placebo pour correspondre à ION-682884 administré SC
Complément alimentaire: Vitamine A
Supplément oral
Expérimental: Cohorte A à doses multiples : ION-682884 45 mg
Les participants ont reçu ION-682884, 45 milligrammes (mg), SC, Q4W (total de 4 doses) ainsi que des doses supplémentaires orales quotidiennes de RDA de vitamine A pendant la période de traitement de 13 semaines.
Complément alimentaire: Vitamine A
Supplément oral
Médicament: ION-682884
ION-682884 administré SC
Autres noms:
  • AKCEA-TTR-LRx
  • IONIS-TTR-LRx
  • Eplontersen
Expérimental: Cohorte E à doses multiples : ION-682884 60 mg
Les participants ont reçu ION-682884, 60 mg, SC, Q4W (total de 4 doses) ainsi que des doses supplémentaires orales quotidiennes de RDA de vitamine A pendant la période de traitement de 13 semaines.
Complément alimentaire: Vitamine A
Supplément oral
Médicament: ION-682884
ION-682884 administré SC
Autres noms:
  • AKCEA-TTR-LRx
  • IONIS-TTR-LRx
  • Eplontersen
Expérimental: Cohorte B à doses multiples : ION-682884 90 mg
Les participants ont reçu ION-682884, 90 mg, SC, Q4W (total de 4 doses) ainsi que des doses supplémentaires orales quotidiennes de RDA de vitamine A pendant la période de traitement de 13 semaines.
Complément alimentaire: Vitamine A
Supplément oral
Médicament: ION-682884
ION-682884 administré SC
Autres noms:
  • AKCEA-TTR-LRx
  • IONIS-TTR-LRx
  • Eplontersen
Comparateur placebo: Cohorte à dose unique : Placebo
Les participants ont reçu une dose unique de placebo correspondant à ION-682884, SC, ainsi que des doses supplémentaires orales quotidiennes de RDA de vitamine A le jour 1.
Médicament: Placebo
Volume calculé du comparateur de placebo pour correspondre à ION-682884 administré SC
Complément alimentaire: Vitamine A
Supplément oral
Expérimental: Cohorte C à dose unique : ION-682884 120 mg
Les participants ont reçu une dose unique de ION-682884, 120 mg, SC ainsi que des doses supplémentaires orales quotidiennes de RDA de vitamine A le jour 1.
Complément alimentaire: Vitamine A
Supplément oral
Médicament: ION-682884
ION-682884 administré SC
Autres noms:
  • AKCEA-TTR-LRx
  • IONIS-TTR-LRx
  • Eplontersen

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants avec au moins un événement indésirable lié au traitement (TEAE)
Délai: Jusqu'au jour 176
Un événement indésirable (EI) est un signe défavorable et non intentionnel (y compris un résultat de laboratoire anormal, par exemple), un symptôme ou une maladie temporairement associé à l'utilisation d'un médicament (expérimental), que l'EI ait été ou non considéré comme lié à la médicament (expérimental). Un EI devait être considéré comme un TEAE s'il était présent avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude et s'est aggravé par la suite ou s'il n'était pas présent avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude mais est apparu par la suite.
Jusqu'au jour 176
Pourcentage de participants utilisant des médicaments concomitants
Délai: Jusqu'au jour 176
Un traitement concomitant était tout médicament ou substance non spécifié dans le protocole (y compris les médicaments en vente libre, les médicaments à base de plantes et les suppléments vitaminiques) administré entre la signature du consentement éclairé et la dernière visite d'étude.
Jusqu'au jour 176
Nombre de participants avec des valeurs de laboratoire cliniquement significatives
Délai: Jusqu'au jour 176
Les paramètres de laboratoire comprenaient la mesure de la chimie du sang, de l'hématologie, de la coagulation, du complément ou des paramètres d'analyse d'urine pour les cohortes à dose unique et à doses multiples. Le nombre de participants avec des valeurs cliniquement significatives en laboratoire sur la base de l'évaluation de l'investigateur est rapporté. Toute valeur en dehors de la plage normale devait être signalée à l'attention de l'investigateur afin d'évaluer si une valeur signalée avait ou non une signification clinique.
Jusqu'au jour 176
Nombre de participants présentant des résultats d'examen physique cliniquement significatifs
Délai: Jusqu'au jour 176
L'examen physique comprenait la mesure de la taille et du poids pour la détermination de l'indice de masse corporelle (IMC). Le nombre de participants présentant des résultats cliniquement significatifs lors de l'examen physique sur la base de l'évaluation de l'investigateur est rapporté. Toute valeur en dehors de la plage normale devait être signalée à l'attention de l'investigateur afin d'évaluer si une valeur signalée avait ou non une signification clinique.
Jusqu'au jour 176
Nombre de participants avec des valeurs d'électrocardiogramme (ECG) cliniquement significatives
Délai: Jusqu'au jour 176
Les mesures ECG comprenaient l'évaluation de la fréquence ventriculaire (VR), de l'intervalle PR, de l'intervalle QR, de l'intervalle QT, du QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) et du QT corrigé à l'aide de la formule de Bazett (QTcB). Le nombre de participants avec des valeurs cliniquement significatives dans l'électrocardiogramme sur la base de l'évaluation de l'investigateur est rapporté. Toute valeur en dehors de la plage normale devait être signalée à l'attention de l'investigateur afin d'évaluer si une valeur signalée avait ou non une signification clinique.
Jusqu'au jour 176

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Cmax : Concentration plasmatique maximale observée en médicament de ION-TTR-LRx
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 et 12 heures après la dose aux jours 1 et 85
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 et 12 heures après la dose aux jours 1 et 85
Tmax : temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Cmax) de ION-TTR-LRx
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 et 12 heures après la dose aux jours 1 et 85
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 et 12 heures après la dose aux jours 1 et 85
AUCt : aire sous la courbe concentration plasmatique-temps du temps zéro au temps t pour ION-TTR-LRx
Délai: De 0 à 672 heures après la dose au jour 85 pour les cohortes A, B et E ; 0 heures jusqu'à l'extrapolation à l'infini après l'administration du Jour 1 pour la Cohorte C
De 0 à 672 heures après la dose au jour 85 pour les cohortes A, B et E ; 0 heures jusqu'à l'extrapolation à l'infini après l'administration du Jour 1 pour la Cohorte C
CL/F : clairance totale apparente de ION-TTR-LRx
Délai: De 0 à 672 heures après la dose au jour 85 pour les cohortes A, B et E ; 0 heures jusqu'à l'extrapolation à l'infini après l'administration du Jour 1 pour la Cohorte C
De 0 à 672 heures après la dose au jour 85 pour les cohortes A, B et E ; 0 heures jusqu'à l'extrapolation à l'infini après l'administration du Jour 1 pour la Cohorte C
t1/2λz : demi-vie de terminaison de ION-TTR-LRx
Délai: Jusqu'à 92 heures ; post-dose au jour 85 pour les cohortes A, B et E, et au jour 1 pour la cohorte C
Jusqu'à 92 heures ; post-dose au jour 85 pour les cohortes A, B et E, et au jour 1 pour la cohorte C
Ae0-24h : quantité de dose administrée d'ION-TTR-LRx excrétée dans l'urine sur une période de 24 heures
Délai: De 0 à 24 heures après l'administration aux jours 1 et 85
De 0 à 24 heures après l'administration aux jours 1 et 85
Changement par rapport au départ des taux plasmatiques de transthyrétine (TTR) après administration d'une dose unique ou de doses multiples de ION-TTR-LRx
Délai: Ligne de base, jours 29 et 99
Ligne de base, jours 29 et 99
Changement par rapport à la ligne de base des niveaux plasmatiques de protéine de liaison au rétinol 4 (RBP4) après l'administration d'une dose unique et de doses multiples de ION-TTR-LRx
Délai: Ligne de base, jours 29 et 99
Ligne de base, jours 29 et 99
Pourcentage d'abondance d'espèces d'oligonucléotides antisens (ASO) ION-682884 (métabolite) après l'administration de ION-682884 90 mg
Délai: 2 heures après l'administration du jour 85
Comme spécifié dans le protocole, cette mesure de résultat devait être analysée uniquement dans la cohorte B à doses multiples : 90 mg ION-682884.
2 heures après l'administration du jour 85

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Ionis Pharmaceuticals, Inc.

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

21 décembre 2018

Achèvement primaire (Réel)

20 février 2020

Achèvement de l'étude (Réel)

20 février 2020

Dates d'inscription aux études

Première soumission

31 octobre 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

31 octobre 2018

Première publication (Réel)

2 novembre 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

19 décembre 2022

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

23 novembre 2022

Dernière vérification

1 novembre 2022

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • ION-682884-CS1

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Oui

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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