Utvärdera säkerheten och tolerabiliteten, såväl som de farmakokinetiska och farmakodynamiska profilerna för enstaka och flera doser av Eplontersen som administreras subkutant till friska frivilliga och patienter med ärftlig transtyretinmedierad amyloidos (hATTR ).
23 november 2022 uppdaterad av: Ionis Pharmaceuticals, Inc.
Detta var en fas 1/2, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad, dosökningsstudie utförd vid ett enda center för friska volontärkohorter med upp till 56 deltagare. Den bestod av 1 enkeldoskohort och 3 multipeldoskohorter (n = 12 per kohort, 10 aktiva: 2 placebo). Den öppna, hATTR patientkohortdelen av studien genomfördes på flera centra.
För att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten, såväl som de farmakokinetiska och farmakodynamiska profilerna för enstaka och multipla doser av Eplontersen som administreras subkutant till friska frivilliga och patienter med ärftlig transtyretinmedierad amyloidos (hATTR ).
Studieöversikt
Status
Avslutad
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Detta kommer att vara en fas 1/2, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad, dosökningsstudie utförd vid ett enda center för de friska frivilliga kohorterna med upp till 56 deltagare.
Den kommer att bestå av 1 enkeldoskohort och 3 flerdoskohorter (n = 12 per kohort, 10 aktiva:2 placebo).
Den öppna, hATTR patientkohortdelen av studien kommer att genomföras på flera centra.
Studietyp
Interventionell
Inskrivning (Faktisk)
47
Fas
- Fas 2
- Fas 1
Kontakter och platser
Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.
Studieorter
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Kanada, M9L 3A2
- Bio Pharma Services, Inc.
-
-
Deltagandekriterier
Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
14 år till 61 år (Vuxen, Äldre vuxen)
Tar emot friska volontärer
Nej
Kön som är behöriga för studier
Allt
Beskrivning
Inklusionskriterier för friska frivilliga (kohorter A, B, C och E)
- Kvinnor måste vara icke-gravida och icke ammande, och antingen kirurgiskt sterila eller postmenopausala
- Hanar måste vara kirurgiskt sterila eller, abstinenta eller, om de är engagerade i sexuella relationer med en kvinna i fertil ålder, försökspersonen eller försökspersonens icke-gravida kvinnliga partner måste använda en mycket effektiv preventivmetod
- Vikt ≥ 50 kg och BMI < 32 kg/m^2
Uteslutningskriterier för friska frivilliga (kohorter A, B, C och E)
- Kliniskt signifikanta (CS) avvikelser i medicinsk historia, screeninglaboratorieresultat, fysisk eller fysisk undersökning som skulle göra en patient olämplig för inkludering, inklusive onormala säkerhetslabb
- Narkotika- eller alkoholberoende eller missbruk
- Behandling med ett annat prövningsläkemedel, biologiskt medel eller enhet inom 1 månad efter screening, eller 5 halveringstider av prövningsmedlet, beroende på vilket som är längst
- Blodgivning inom 28 dagar
- Har andra villkor som enligt utredaren eller sponsorn skulle göra ämnet olämpligt för inkludering, eller som kan störa ämnet som deltar i eller slutför studien
Inklusionskriterier för hATTR-patienter (Kohort D)
- I åldern 18 till 82 år vid tidpunkten för informerat samtycke
- Kvinnor måste vara icke-gravida och icke ammande, och antingen kirurgiskt sterila eller postmenopausala
- Hanar måste vara kirurgiskt sterila eller, abstinenta eller, om de är engagerade i sexuella relationer med en kvinna i fertil ålder, försökspersonen eller försökspersonens icke-gravida kvinnliga partner måste använda en mycket effektiv preventivmetod
- Diagnos av ärftlig transtyretinmedierad polyneuropati
- BMI > 16 kg/m2
Uteslutningskriterier för hATTR-patienter (Kohort D)
- Kliniskt signifikanta (CS) avvikelser i medicinsk historia, screeninglaboratorieresultat, fysisk eller fysisk undersökning som skulle göra en patient olämplig för inkludering, inklusive men inte begränsat till onormala säkerhetslaboratorier
- Karnofsky prestandastatus ≤ 50
- Andra orsaker till sensorimotorisk eller autonom neuropati (t.ex. autoimmun sjukdom), inklusive okontrollerad diabetes
- Tidigare levertransplantation eller förväntad levertransplantation inom 1 år efter screening
- New York Heart Association (NYHA) funktionell klassificering av ≥ 3
- Akut kranskärlssyndrom eller större operation inom 3 månader efter screening
- Andra typer av amyloidos
- Har andra villkor som enligt utredaren eller sponsorn skulle göra ämnet olämpligt för inkludering, eller som kan störa ämnet som deltar i eller slutför studien
Studieplan
Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Dubbel
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Placebo-jämförare: Flerdoskohort: Placebo
Deltagarna fick ION-682884 matchande placebo, subkutant (SC) en gång var fjärde vecka [Q4W] (totalt 4 doser) tillsammans med dagliga orala tilläggsdoser av den rekommenderade dagliga dosen (RDA) av vitamin A under behandlingsperioden på 13 veckor.
|
Placebo komparator beräknad volym för att matcha ION-682884 administrerad SC
Oralt tillskott
|
|
Experimentell: Flerdosgrupp A: ION-682884 45 mg
Deltagarna fick ION-682884, 45 milligram (mg), SC, Q4W (totalt 4 doser) tillsammans med dagliga orala tilläggsdoser av RDA av vitamin A under den 13 veckor långa behandlingsperioden.
|
Oralt tillskott
ION-682884 administrerad SC
Andra namn:
|
|
Experimentell: Flerdosgrupp E: ION-682884 60 mg
Deltagarna fick ION-682884, 60 mg, SC, Q4W (totalt 4 doser) tillsammans med dagliga orala tilläggsdoser av RDA av vitamin A under den 13 veckor långa behandlingsperioden.
|
Oralt tillskott
ION-682884 administrerad SC
Andra namn:
|
|
Experimentell: Flerdosgrupp B: ION-682884 90 mg
Deltagarna fick ION-682884, 90 mg, SC, Q4W (totalt 4 doser) tillsammans med dagliga orala tilläggsdoser av RDA av vitamin A under den 13 veckor långa behandlingsperioden.
|
Oralt tillskott
ION-682884 administrerad SC
Andra namn:
|
|
Placebo-jämförare: Single Dos Cohort: Placebo
Deltagarna fick en engångsdos av ION-682884 matchande placebo, SC tillsammans med dagliga orala tilläggsdoser av RDA av vitamin A på dag 1.
|
Placebo komparator beräknad volym för att matcha ION-682884 administrerad SC
Oralt tillskott
|
|
Experimentell: Single Dos Cohort C: ION-682884 120 mg
Deltagarna fick en engångsdos av ION-682884, 120 mg, SC tillsammans med dagliga orala tilläggsdoser av RDA av vitamin A på dag 1.
|
Oralt tillskott
ION-682884 administrerad SC
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Antal deltagare med minst en behandlingsuppkommande biverkning (TEAE)
Tidsram: Fram till dag 176
|
En biverkning (AE) är varje ogynnsamt och oavsiktligt tecken (inklusive ett onormalt laboratoriefynd, till exempel), symtom eller sjukdom som är tidsmässigt förknippad med användningen av en medicinsk (undersöknings)produkt, oavsett om biverkningen ansågs relaterad till läkemedel (undersöknings)produkt.
En AE var att betrakta som en TEAE om den fanns före mottagandet av den första dosen av studieläkemedlet och därefter förvärrades eller inte fanns före mottagandet av den första dosen av studieläkemedlet men senare dök upp.
|
Fram till dag 176
|
|
Andel deltagare som använder samtidig medicinering
Tidsram: Fram till dag 176
|
En samtidig behandling var alla icke-protokollspecificerade läkemedel eller substanser (inklusive receptfria [OTC]-läkemedel, växtbaserade läkemedel och vitamintillskott) som administrerades mellan undertecknandet av informerat samtycke och det senaste studiebesöket.
|
Fram till dag 176
|
|
Antal deltagare med kliniskt signifikanta laboratorievärden
Tidsram: Fram till dag 176
|
Laboratorieparametrar inkluderade mätning av blodkemi, hematologi, koagulations-, komplement- eller urinanalysparametrar för enkeldos- och multipeldoskohorter.
Antal deltagare med kliniskt signifikanta värden i laboratoriet baserat på utredarens bedömning rapporteras.
Alla värden utanför det normala intervallet skulle flaggas för utredarens uppmärksamhet var att bedöma om ett flaggat värde är av klinisk betydelse eller inte.
|
Fram till dag 176
|
|
Antal deltagare med kliniskt signifikanta fysiska undersökningsfynd
Tidsram: Fram till dag 176
|
Fysisk undersökning innefattade mätning av längd och vikt för bestämning av kroppsmassaindex (BMI).
Antal deltagare med kliniskt signifikanta fynd vid fysisk undersökning baserat på utredarens bedömning rapporteras.
Alla värden utanför det normala intervallet skulle flaggas för utredarens uppmärksamhet var att bedöma om ett flaggat värde är av klinisk betydelse eller inte.
|
Fram till dag 176
|
|
Antal deltagare med kliniskt signifikanta elektrokardiogramvärden (EKG).
Tidsram: Fram till dag 176
|
EKG-mätningar inkluderade bedömning av ventrikulär frekvens (VR), PR-intervall, QR-intervall, QT-intervall, QT korrigerat med Fridericias formel (QTcF) och QT korrigerat med Bazetts formel (QTcB).
Antal deltagare med kliniskt signifikanta värden i elektrokardiogram baserat på utredarens bedömning rapporteras.
Alla värden utanför det normala intervallet skulle flaggas för utredarens uppmärksamhet var att bedöma om ett flaggat värde är av klinisk betydelse eller inte.
|
Fram till dag 176
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Cmax: Maximal observerad plasmaläkemedelskoncentration av ION-TTR-LRx
Tidsram: Före dos, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 och 12 timmar efter dos på dag 1 och 85
|
Före dos, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 och 12 timmar efter dos på dag 1 och 85
|
|
|
Tmax: Tid för att nå maximal plasmakoncentration (Cmax) för ION-TTR-LRx
Tidsram: Före dos, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 och 12 timmar efter dos på dag 1 och 85
|
Före dos, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 och 12 timmar efter dos på dag 1 och 85
|
|
|
AUCt: Area under plasmakoncentration-tidskurvan från tid noll till tid t för ION-TTR-LRx
Tidsram: Från 0 till 672 timmar efter dosering på dag 85 för kohorter A, B och E; 0 timmar till extrapolering till oändlighet efter dos på dag 1 för kohort C
|
Från 0 till 672 timmar efter dosering på dag 85 för kohorter A, B och E; 0 timmar till extrapolering till oändlighet efter dos på dag 1 för kohort C
|
|
|
CL/F: Synbar total clearance av ION-TTR-LRx
Tidsram: Från 0 till 672 timmar efter dosering på dag 85 för kohorter A, B och E; 0 timmar till extrapolering till oändlighet efter dos på dag 1 för kohort C
|
Från 0 till 672 timmar efter dosering på dag 85 för kohorter A, B och E; 0 timmar till extrapolering till oändlighet efter dos på dag 1 för kohort C
|
|
|
t1/2λz: Avslutande halveringstid för ION-TTR-LRx
Tidsram: Upp till 92 timmar; efterdos på dag 85 för kohorter A, B och E, och på dag 1 för kohort C
|
Upp till 92 timmar; efterdos på dag 85 för kohorter A, B och E, och på dag 1 för kohort C
|
|
|
Ae0-24h: Mängden administrerad dos av ION-TTR-LRx som utsöndras i urinen under en 24-timmarsperiod
Tidsram: Från 0 till 24 timmar efter dosering på dag 1 och 85
|
Från 0 till 24 timmar efter dosering på dag 1 och 85
|
|
|
Förändring från baslinjen i plasmatranstyretinnivåer (TTR) efter administrering av enstaka och flera doser av ION-TTR-LRx
Tidsram: Baslinje, dag 29 och 99
|
Baslinje, dag 29 och 99
|
|
|
Förändring från baslinjen i plasmaretinolbindande protein 4-nivåer (RBP4) efter administrering av engångs- och multipeldoser av ION-TTR-LRx
Tidsram: Baslinje, dag 29 och 99
|
Baslinje, dag 29 och 99
|
|
|
Procent förekomst av ION-682884 antisensoligonukleotid (ASO) arter (metabolit) efter administrering av ION-682884 90 mg
Tidsram: 2 timmar efter dosering på dag 85
|
Som förutspecificerats i protokollet var detta utfallsmått planerat att endast analyseras i multipeldoskohorten B: 90 mg ION-682884.
|
2 timmar efter dosering på dag 85
|
Samarbetspartners och utredare
Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.
Sponsor
Publikationer och användbara länkar
Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.
Allmänna publikationer
- Diep JK, Yu RZ, Viney NJ, Schneider E, Guo S, Henry S, Monia B, Geary R, Wang Y. Population pharmacokinetic/pharmacodynamic modelling of eplontersen, an antisense oligonucleotide in development for transthyretin amyloidosis. Br J Clin Pharmacol. 2022 Dec;88(12):5389-5398. doi: 10.1111/bcp.15468. Epub 2022 Aug 7.
- Viney NJ, Guo S, Tai LJ, Baker BF, Aghajan M, Jung SW, Yu RZ, Booten S, Murray H, Machemer T, Burel S, Murray S, Buchele G, Tsimikas S, Schneider E, Geary RS, Benson MD, Monia BP. Ligand conjugated antisense oligonucleotide for the treatment of transthyretin amyloidosis: preclinical and phase 1 data. ESC Heart Fail. 2021 Feb;8(1):652-661. doi: 10.1002/ehf2.13154. Epub 2020 Dec 7.
Studieavstämningsdatum
Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
21 december 2018
Primärt slutförande (Faktisk)
20 februari 2020
Avslutad studie (Faktisk)
20 februari 2020
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
31 oktober 2018
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
31 oktober 2018
Första postat (Faktisk)
2 november 2018
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
19 december 2022
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
23 november 2022
Senast verifierad
1 november 2022
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- ION-682884-CS1
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Nej
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Ja
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Nej
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Ja
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .