Оцените безопасность и переносимость, а также фармакокинетические и фармакодинамические профили однократной и многократных доз эплонтерсена, вводимых подкожно здоровым добровольцам и пациентам с наследственным транстиретин-опосредованным амилоидозом (hATTR).
23 ноября 2022 г. обновлено: Ionis Pharmaceuticals, Inc.
Это была фаза 1/2, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование с повышением дозы, проведенное в одном центре для когорт здоровых добровольцев с участием до 56 участников. Он состоял из 1 когорты с однократной дозой и 3 когорт с многократными дозами (n = 12 на когорту, 10 активных:2 плацебо). Часть исследования открытой когорты пациентов с hATTR проводилась в нескольких центрах.
Оценить безопасность и переносимость, а также фармакокинетические и фармакодинамические профили однократного и многократного введения Эплонтерсена подкожно здоровым добровольцам и пациентам с наследственным транстиретин-опосредованным амилоидозом (hATTR).
Обзор исследования
Статус
Завершенный
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Это будет фаза 1/2, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование с повышением дозы, проводимое в одном центре для когорт здоровых добровольцев с участием до 56 человек.
Он будет состоять из 1 когорты с однократной дозой и 3 когорт с многократными дозами (n = 12 на когорту, 10 активных:2 плацебо).
Часть исследования открытой когорты пациентов с hATTR будет проводиться в нескольких центрах.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
47
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Канада, M9L 3A2
- Bio Pharma Services, Inc.
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
От 14 лет до 61 год (Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения для здоровых добровольцев (группы A, B, C и E)
- Женщины должны быть небеременными и некормящими, либо хирургически стерильными, либо в постменопаузе.
- Мужчины должны быть хирургически бесплодны или воздерживаться, или, если они вступают в сексуальные отношения с женщиной детородного возраста, субъект или небеременная партнерша субъекта должны использовать высокоэффективный метод контрацепции.
- Вес ≥ 50 кг и ИМТ < 32 кг/м^2
Критерии исключения для здоровых добровольцев (группы A, B, C и E)
- Клинически значимые (CS) аномалии в истории болезни, результаты скрининговых лабораторных исследований, физическое или физикальное обследование, которые могут сделать субъекта непригодным для включения, включая аномальные лабораторные показатели безопасности
- Наркотическая или алкогольная зависимость или злоупотребление
- Лечение другим исследуемым препаратом, биологическим агентом или устройством в течение 1 месяца после скрининга или 5 периодов полувыведения исследуемого агента, в зависимости от того, что дольше
- Сдача крови в течение 28 дней
- Наличие каких-либо других условий, которые, по мнению Исследователя или Спонсора, могут сделать субъекта непригодным для включения или могут помешать участию субъекта в исследовании или его завершению.
Критерии включения для пациентов с hATTR (группа D)
- Возраст от 18 до 82 лет на момент информированного согласия
- Женщины должны быть небеременными и некормящими, либо хирургически стерильными, либо в постменопаузе.
- Мужчины должны быть хирургически бесплодны или воздерживаться, или, если они вступают в сексуальные отношения с женщиной детородного возраста, субъект или небеременная партнерша субъекта должны использовать высокоэффективный метод контрацепции.
- Диагностика наследственной транстиретин-опосредованной полинейропатии
- ИМТ > 16 кг/м2
Критерии исключения для пациентов с hATTR (группа D)
- Клинически значимые (CS) аномалии в истории болезни, скрининговые лабораторные результаты, физическое или физикальное обследование, которые сделали бы субъекта непригодным для включения, включая, помимо прочего, аномальные лабораторные показатели безопасности
- Карновский рабочий статус ≤ 50
- Другие причины сенсомоторной или автономной невропатии (например, аутоиммунное заболевание), включая неконтролируемый диабет.
- Предыдущая трансплантация печени или предполагаемая трансплантация печени в течение 1 года после скрининга
- Функциональная классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ≥ 3
- Острый коронарный синдром или обширное хирургическое вмешательство в течение 3 месяцев после скрининга
- Другие виды амилоидоза
- Наличие каких-либо других условий, которые, по мнению Исследователя или Спонсора, могут сделать субъекта непригодным для включения или могут помешать участию субъекта в исследовании или его завершению.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Двойной
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Плацебо Компаратор: Когорта с многократными дозами: плацебо
Участники получали плацебо, соответствующее ION-682884, подкожно (п/к) один раз каждые 4 недели [Q4W] (всего 4 дозы) вместе с ежедневными пероральными дополнительными дозами рекомендуемой суточной нормы (RDA) витамина А в течение 13-недельного периода лечения.
|
Объем, рассчитанный компаратором плацебо, соответствует подкожно введенному ION-682884.
Оральная добавка
|
|
Экспериментальный: Когорта многократных доз A: ION-682884 45 мг
Участники получали ION-682884, 45 миллиграммов (мг), подкожно, каждые 4 недели (всего 4 дозы) вместе с ежедневными пероральными дополнительными дозами RDA витамина А в течение 13-недельного периода лечения.
|
Оральная добавка
ИОН-682884 введен подкожно
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Группа многократных доз E: ION-682884 60 мг
Участники получали ION-682884, 60 мг, подкожно, каждые 4 недели (всего 4 дозы) вместе с ежедневными пероральными дополнительными дозами RDA витамина А в течение 13-недельного периода лечения.
|
Оральная добавка
ИОН-682884 введен подкожно
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Когорта многократных доз B: ION-682884 90 мг
Участники получали ION-682884, 90 мг, подкожно, каждые 4 недели (всего 4 дозы) вместе с ежедневными пероральными дополнительными дозами RDA витамина А в течение 13-недельного периода лечения.
|
Оральная добавка
ИОН-682884 введен подкожно
Другие имена:
|
|
Плацебо Компаратор: Когорта с разовой дозой: плацебо
Участники получали однократную дозу ION-682884, соответствующую плацебо, подкожно вместе с ежедневными пероральными дополнительными дозами RDA витамина А в День 1.
|
Объем, рассчитанный компаратором плацебо, соответствует подкожно введенному ION-682884.
Оральная добавка
|
|
Экспериментальный: Однодозовая группа C: ION-682884 120 мг
Участники получали однократную дозу ION-682884, 120 мг, подкожно вместе с ежедневными пероральными дополнительными дозами RDA витамина А в День 1.
|
Оральная добавка
ИОН-682884 введен подкожно
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников, по крайней мере, с одним нежелательным явлением, связанным с лечением (TEAE)
Временное ограничение: До 176 дня
|
Нежелательное явление (НЯ) — это любой неблагоприятный и непреднамеренный признак (включая, например, аномальные лабораторные данные), симптом или заболевание, временно связанные с применением лекарственного (исследуемого) продукта, независимо от того, считалось ли НЯ связанным с лекарственный (исследуемый) продукт.
НЯ следует рассматривать как ПНЯ, если оно присутствовало до приема первой дозы исследуемого препарата и впоследствии ухудшилось или отсутствовало до приема первой дозы исследуемого препарата, но появилось впоследствии.
|
До 176 дня
|
|
Процент участников, использующих сопутствующие лекарства
Временное ограничение: До 176 дня
|
Сопутствующая терапия представляла собой любое лекарство или вещество, не указанные в протоколе (включая безрецептурные [OTC] препараты, растительные препараты и витаминные добавки), назначаемые между подписанием информированного согласия и последним визитом в рамках исследования.
|
До 176 дня
|
|
Количество участников с клинически значимыми лабораторными показателями
Временное ограничение: До 176 дня
|
Лабораторные параметры включали измерение биохимического состава крови, гематологических показателей, параметров коагуляции, комплемента или анализа мочи для когорт однократных и многократных доз.
Сообщается о количестве участников с клинически значимыми значениями в лаборатории на основе оценки исследователя.
Любое значение, выходящее за пределы нормального диапазона, должно было быть помечено, чтобы внимание исследователя должно было оценить, имеет ли отмеченное значение клиническое значение.
|
До 176 дня
|
|
Количество участников с клинически значимыми результатами физического осмотра
Временное ограничение: До 176 дня
|
Физикальное обследование включало измерение роста и веса для определения индекса массы тела (ИМТ).
Сообщается о количестве участников с клинически значимыми результатами медицинского осмотра, основанными на оценке исследователя.
Любое значение, выходящее за пределы нормального диапазона, должно было быть помечено, чтобы внимание исследователя должно было оценить, имеет ли отмеченное значение клиническое значение.
|
До 176 дня
|
|
Количество участников с клинически значимыми значениями электрокардиограммы (ЭКГ)
Временное ограничение: До 176 дня
|
Измерения ЭКГ включали оценку частоты желудочков (VR), интервала PR, интервала QR, интервала QT, QT, скорректированного по формуле Фридериции (QTcF), и QT, скорректированного по формуле Базетта (QTcB).
Сообщается о количестве участников с клинически значимыми значениями электрокардиограммы на основе оценки исследователя.
Любое значение, выходящее за пределы нормального диапазона, должно было быть помечено, чтобы внимание исследователя должно было оценить, имеет ли отмеченное значение клиническое значение.
|
До 176 дня
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Cmax: максимальная наблюдаемая концентрация лекарственного средства в плазме ION-TTR-LRx
Временное ограничение: До введения дозы, через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 и 12 часов после введения дозы в дни 1 и 85.
|
До введения дозы, через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 и 12 часов после введения дозы в дни 1 и 85.
|
|
|
Tmax: время достижения максимальной концентрации в плазме (Cmax) ION-TTR-LRx
Временное ограничение: До введения дозы, через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 и 12 часов после введения дозы в дни 1 и 85.
|
До введения дозы, через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 и 12 часов после введения дозы в дни 1 и 85.
|
|
|
AUCt: площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нуля до времени t для ION-TTR-LRx
Временное ограничение: От 0 до 672 часов после введения дозы на 85-й день для когорт A, B и E; 0 часов до экстраполяции до бесконечности после введения дозы в День 1 для когорты C
|
От 0 до 672 часов после введения дозы на 85-й день для когорт A, B и E; 0 часов до экстраполяции до бесконечности после введения дозы в День 1 для когорты C
|
|
|
CL/F: кажущийся общий клиренс ION-TTR-LRx
Временное ограничение: От 0 до 672 часов после введения дозы на 85-й день для когорт A, B и E; 0 часов до экстраполяции до бесконечности после введения дозы в День 1 для когорты C
|
От 0 до 672 часов после введения дозы на 85-й день для когорт A, B и E; 0 часов до экстраполяции до бесконечности после введения дозы в День 1 для когорты C
|
|
|
t1/2λz: Прекращение периода полураспада ION-TTR-LRx
Временное ограничение: До 92 часов; после введения дозы на 85-й день для когорт A, B и E и на 1-й день для когорты C
|
До 92 часов; после введения дозы на 85-й день для когорт A, B и E и на 1-й день для когорты C
|
|
|
Ae0-24h: количество введенной дозы ION-TTR-LRx, выделяемой с мочой в течение 24-часового периода.
Временное ограничение: От 0 до 24 часов после введения дозы в дни 1 и 85.
|
От 0 до 24 часов после введения дозы в дни 1 и 85.
|
|
|
Изменение уровней транстиретина в плазме (TTR) по сравнению с исходным уровнем после однократного и многократного введения ION-TTR-LRx
Временное ограничение: Исходный уровень, дни 29 и 99
|
Исходный уровень, дни 29 и 99
|
|
|
Изменение по сравнению с исходным уровнем уровня ретинол-связывающего белка 4 (RBP4) в плазме после однократного и многократного введения ION-TTR-LRx
Временное ограничение: Исходный уровень, дни 29 и 99
|
Исходный уровень, дни 29 и 99
|
|
|
Процентное содержание видов антисмысловых олигонуклеотидов (ASO) ION-682884 (метаболитов) после введения ION-682884 90 мг
Временное ограничение: Через 2 часа после введения дозы на 85-й день
|
Как указано в протоколе, этот показатель исхода планировалось анализировать только в группе В с многократным введением: 90 мг ION-682884.
|
Через 2 часа после введения дозы на 85-й день
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Diep JK, Yu RZ, Viney NJ, Schneider E, Guo S, Henry S, Monia B, Geary R, Wang Y. Population pharmacokinetic/pharmacodynamic modelling of eplontersen, an antisense oligonucleotide in development for transthyretin amyloidosis. Br J Clin Pharmacol. 2022 Dec;88(12):5389-5398. doi: 10.1111/bcp.15468. Epub 2022 Aug 7.
- Viney NJ, Guo S, Tai LJ, Baker BF, Aghajan M, Jung SW, Yu RZ, Booten S, Murray H, Machemer T, Burel S, Murray S, Buchele G, Tsimikas S, Schneider E, Geary RS, Benson MD, Monia BP. Ligand conjugated antisense oligonucleotide for the treatment of transthyretin amyloidosis: preclinical and phase 1 data. ESC Heart Fail. 2021 Feb;8(1):652-661. doi: 10.1002/ehf2.13154. Epub 2020 Dec 7.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
21 декабря 2018 г.
Первичное завершение (Действительный)
20 февраля 2020 г.
Завершение исследования (Действительный)
20 февраля 2020 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
31 октября 2018 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
31 октября 2018 г.
Первый опубликованный (Действительный)
2 ноября 2018 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
19 декабря 2022 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
23 ноября 2022 г.
Последняя проверка
1 ноября 2022 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- ION-682884-CS1
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Нет
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Да
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Да
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .