Evaluer sikkerheten og tolerabiliteten, samt de farmakokinetiske og farmakodynamiske profilene for enkelt- og multiple doser av Eplontersen administrert subkutant til friske frivillige og pasienter med arvelig transtyretinmediert amyloidose (hATTR ).
23. november 2022 oppdatert av: Ionis Pharmaceuticals, Inc.
Dette var en fase 1/2, dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert, doseeskaleringsstudie utført ved et enkelt senter for sunne frivillige kohorter med opptil 56 deltakere. Den besto av 1 enkeltdosekohort og 3 flerdosekohorter (n = 12 per kohort, 10 aktive:2 placebo). Den åpne etiketten, hATTR-pasientkohortdelen av studien ble utført ved flere sentre.
For å evaluere sikkerheten og toleransen, samt de farmakokinetiske og farmakodynamiske profilene til enkelt- og multiple doser av Eplontersen administrert subkutant til friske frivillige og pasienter med arvelig transtyretin-mediert amyloidose (hATTR ).
Studieoversikt
Status
Fullført
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Dette vil være en fase 1/2, dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert, doseeskaleringsstudie utført ved et enkelt senter for de friske frivillige kohortene med opptil 56 deltakere.
Den vil bestå av 1 enkeltdosekohort og 3 flerdosekohorter (n = 12 per kohort, 10 aktive:2 placebo).
Den åpne, hATTR-pasientkohortdelen av studien vil bli utført ved flere sentre.
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Faktiske)
47
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Canada, M9L 3A2
- Bio Pharma Services, Inc.
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
14 år til 61 år (Voksen, Eldre voksen)
Tar imot friske frivillige
Nei
Kjønn som er kvalifisert for studier
Alle
Beskrivelse
Inkluderingskriterier for friske frivillige (kohorter A, B, C og E)
- Kvinner må være ikke-gravide og ikke-ammende, og enten kirurgisk sterile eller postmenopausale
- Menn må være kirurgisk sterile eller avholdende eller, hvis de er engasjert i seksuelle forhold med en kvinne i fertil alder, må forsøkspersonen eller forsøkspersonens ikke-gravide kvinnelige partner bruke en svært effektiv prevensjonsmetode
- Vekt ≥ 50 kg og BMI < 32 kg/m^2
Ekskluderingskriterier for friske frivillige (kohorter A, B, C og E)
- Klinisk signifikante (CS) abnormiteter i sykehistorien, screening laboratorieresultater, fysisk eller fysisk undersøkelse som vil gjøre et emne uegnet for inkludering, inkludert unormale sikkerhetslaboratorier
- Narkotika- eller alkoholavhengighet eller misbruk
- Behandling med et annet undersøkelsesmiddel, biologisk middel eller enhet innen 1 måned etter screening, eller 5 halveringstider av undersøkelsesmiddel, avhengig av hva som er lengst
- Bloddonasjon innen 28 dager
- Har andre forhold, som etter etterforskerens eller sponsorens mening vil gjøre emnet uegnet for inkludering, eller som kan forstyrre emnet som deltar i eller fullfører studien
Inklusjonskriterier for hATTR-pasienter (Kohort D)
- I alderen 18 til 82 år på tidspunktet for informert samtykke
- Kvinner må være ikke-gravide og ikke-ammende, og enten kirurgisk sterile eller postmenopausale
- Menn må være kirurgisk sterile eller avholdende eller, hvis de er engasjert i seksuelle forhold med en kvinne i fertil alder, må forsøkspersonen eller forsøkspersonens ikke-gravide kvinnelige partner bruke en svært effektiv prevensjonsmetode
- Diagnose av arvelig transthyretin-mediert polynevropati
- BMI > 16 kg/m2
Eksklusjonskriterier for hATTR-pasienter (Kohort D)
- Klinisk signifikante (CS) abnormiteter i sykehistorien, screening laboratorieresultater, fysisk eller fysisk undersøkelse som vil gjøre et emne uegnet for inkludering, inkludert men ikke begrenset til unormale sikkerhetslaboratorier
- Karnofsky ytelsesstatus ≤ 50
- Andre årsaker til sensorimotorisk eller autonom nevropati (f.eks. autoimmun sykdom), inkludert ukontrollert diabetes
- Tidligere levertransplantasjon eller forventet levertransplantasjon innen 1 år etter screening
- New York Heart Association (NYHA) funksjonell klassifisering av ≥ 3
- Akutt koronarsyndrom eller større operasjon innen 3 måneder etter screening
- Andre typer amyloidose
- Har andre forhold, som etter etterforskerens eller sponsorens mening vil gjøre emnet uegnet for inkludering, eller som kan forstyrre emnet som deltar i eller fullfører studien
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Dobbelt
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Placebo komparator: Multippel dose-kohort: Placebo
Deltakerne fikk ION-682884 matchende placebo, subkutant (SC) en gang hver 4. uke [Q4W] (totalt 4 doser) sammen med daglige orale tilleggsdoser av anbefalt daglig dose (RDA) av vitamin A i løpet av den 13-ukers behandlingsperioden.
|
Placebo komparator beregnet volum for å matche ION-682884 administrert SC
Muntlig supplement
|
|
Eksperimentell: Multippel dose kohort A: ION-682884 45 mg
Deltakerne mottok ION-682884, 45 milligram (mg), SC, Q4W (totalt 4 doser) sammen med daglige orale tilleggsdoser av RDA av vitamin A i løpet av den 13 uker lange behandlingsperioden.
|
Muntlig supplement
ION-682884 administrert SC
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Multippel dose kohort E: ION-682884 60 mg
Deltakerne mottok ION-682884, 60 mg, SC, Q4W (totalt 4 doser) sammen med daglige orale tilleggsdoser av RDA av vitamin A i løpet av den 13 uker lange behandlingsperioden.
|
Muntlig supplement
ION-682884 administrert SC
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Multippel dose kohort B: ION-682884 90 mg
Deltakerne mottok ION-682884, 90 mg, SC, Q4W (totalt 4 doser) sammen med daglige orale tilleggsdoser av RDA av vitamin A i løpet av den 13 uker lange behandlingsperioden.
|
Muntlig supplement
ION-682884 administrert SC
Andre navn:
|
|
Placebo komparator: Enkeltdosekohort: Placebo
Deltakerne fikk enkeltdose av ION-682884 matchende placebo, SC sammen med daglige orale tilleggsdoser av RDA av vitamin A på dag 1.
|
Placebo komparator beregnet volum for å matche ION-682884 administrert SC
Muntlig supplement
|
|
Eksperimentell: Enkeltdose kohort C: ION-682884 120 mg
Deltakerne fikk enkeltdose av ION-682884, 120 mg, SC sammen med daglige orale tilleggsdoser av RDA av vitamin A på dag 1.
|
Muntlig supplement
ION-682884 administrert SC
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall deltakere med minst én behandlings-emergent bivirkning (TEAE)
Tidsramme: Frem til dag 176
|
En uønsket hendelse (AE) er ethvert ugunstig og utilsiktet tegn (inkludert et unormalt laboratoriefunn, for eksempel), symptom eller sykdom som er tidsmessig assosiert med bruk av et medisinsk (undersøkelses)produkt, uansett om bivirkningen ble ansett som relatert til medisinsk (undersøkelses)produkt.
En AE var å betrakte som en TEAE hvis den var tilstede før den første dosen av studiemedikamentet ble mottatt og deretter ble forverret eller ikke var tilstede før den første dosen av studiemedikamentet ble mottatt, men senere dukket opp.
|
Frem til dag 176
|
|
Prosentandel av deltakere som bruker samtidig medisinering
Tidsramme: Frem til dag 176
|
En samtidig terapi var ethvert ikke-protokollspesifisert legemiddel eller substans (inkludert reseptfrie [OTC]-medisiner, urtemedisiner og vitamintilskudd) administrert mellom signering av informert samtykke og siste studiebesøk.
|
Frem til dag 176
|
|
Antall deltakere med klinisk signifikante laboratorieverdier
Tidsramme: Frem til dag 176
|
Laboratorieparametre inkluderte måling av blodkjemi, hematologi, koagulasjon, komplement eller urinanalyseparametere for enkeltdose- og flerdose-kohorter.
Antall deltakere med klinisk signifikante verdier i laboratoriet basert på Investigators vurdering er rapportert.
Enhver verdi utenfor normalområdet skulle flagges for oppmerksomheten til etterforskeren for å vurdere hvorvidt en flagget verdi er av klinisk betydning eller ikke.
|
Frem til dag 176
|
|
Antall deltakere med klinisk signifikante fysiske undersøkelsesfunn
Tidsramme: Frem til dag 176
|
Fysisk undersøkelse inkluderte måling av høyde og vekt for bestemmelse av kroppsmasseindeks (BMI).
Antall deltakere med klinisk signifikante funn i fysisk undersøkelse basert på Investigators vurdering er rapportert.
Enhver verdi utenfor normalområdet skulle flagges for oppmerksomheten til etterforskeren for å vurdere hvorvidt en flagget verdi er av klinisk betydning eller ikke.
|
Frem til dag 176
|
|
Antall deltakere med klinisk signifikante elektrokardiogramverdier (EKG).
Tidsramme: Frem til dag 176
|
EKG-målinger inkluderte vurdering av ventrikkelfrekvens (VR), PR-intervall, QR-intervall, QT-intervall, QT korrigert ved hjelp av Fridericias formel (QTcF), og QT korrigert ved hjelp av Bazetts formel (QTcB).
Antall deltakere med klinisk signifikante verdier i elektrokardiogram basert på Investigators vurdering er rapportert.
Enhver verdi utenfor normalområdet skulle flagges for oppmerksomheten til etterforskeren for å vurdere hvorvidt en flagget verdi er av klinisk betydning eller ikke.
|
Frem til dag 176
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Cmax: Maksimal observert plasmalegemiddelkonsentrasjon av ION-TTR-LRx
Tidsramme: Før dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 og 12 timer etter dose på dag 1 og 85
|
Før dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 og 12 timer etter dose på dag 1 og 85
|
|
|
Tmax: Tid for å nå maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) for ION-TTR-LRx
Tidsramme: Før dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 og 12 timer etter dose på dag 1 og 85
|
Før dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 og 12 timer etter dose på dag 1 og 85
|
|
|
AUCt: Areal under plasmakonsentrasjon-tidskurven fra tid null til tid t for ION-TTR-LRx
Tidsramme: Fra 0 til 672 timer etter dose på dag 85 for kohorter A, B og E; 0 timer til ekstrapolering til uendelig etter dose på dag 1 for kohort C
|
Fra 0 til 672 timer etter dose på dag 85 for kohorter A, B og E; 0 timer til ekstrapolering til uendelig etter dose på dag 1 for kohort C
|
|
|
CL/F: Tilsynelatende total clearance av ION-TTR-LRx
Tidsramme: Fra 0 til 672 timer etter dose på dag 85 for kohorter A, B og E; 0 timer til ekstrapolering til uendelig etter dose på dag 1 for kohort C
|
Fra 0 til 672 timer etter dose på dag 85 for kohorter A, B og E; 0 timer til ekstrapolering til uendelig etter dose på dag 1 for kohort C
|
|
|
t1/2λz: Avslutningshalveringstid for ION-TTR-LRx
Tidsramme: Opptil 92 timer; etterdose på dag 85 for kohorter A, B og E, og på dag 1 for kohort C
|
Opptil 92 timer; etterdose på dag 85 for kohorter A, B og E, og på dag 1 for kohort C
|
|
|
Ae0-24h: mengde administrert dose av ION-TTR-LRx utskilt i urin over en 24-timers periode
Tidsramme: Fra 0 til 24 timer etter dosering på dag 1 og 85
|
Fra 0 til 24 timer etter dosering på dag 1 og 85
|
|
|
Endring fra baseline i plasma transthyretin (TTR) nivåer etter enkelt- og flerdoseadministrasjon av ION-TTR-LRx
Tidsramme: Baseline, dag 29 og 99
|
Baseline, dag 29 og 99
|
|
|
Endring fra baseline i plasmaretinolbindende protein 4 (RBP4) nivåer etter enkelt- og flerdoseadministrasjon av ION-TTR-LRx
Tidsramme: Baseline, dag 29 og 99
|
Baseline, dag 29 og 99
|
|
|
Prosent overflod av ION-682884 antisense oligonukleotid (ASO) arter (metabolitt) etter administrering av ION-682884 90 mg
Tidsramme: 2 timer etter dose på dag 85
|
Som forhåndsspesifisert i protokollen, var dette utfallsmålet planlagt kun å bli analysert i flerdosekohorten B: 90 mg ION-682884.
|
2 timer etter dose på dag 85
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Sponsor
Publikasjoner og nyttige lenker
Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.
Generelle publikasjoner
- Diep JK, Yu RZ, Viney NJ, Schneider E, Guo S, Henry S, Monia B, Geary R, Wang Y. Population pharmacokinetic/pharmacodynamic modelling of eplontersen, an antisense oligonucleotide in development for transthyretin amyloidosis. Br J Clin Pharmacol. 2022 Dec;88(12):5389-5398. doi: 10.1111/bcp.15468. Epub 2022 Aug 7.
- Viney NJ, Guo S, Tai LJ, Baker BF, Aghajan M, Jung SW, Yu RZ, Booten S, Murray H, Machemer T, Burel S, Murray S, Buchele G, Tsimikas S, Schneider E, Geary RS, Benson MD, Monia BP. Ligand conjugated antisense oligonucleotide for the treatment of transthyretin amyloidosis: preclinical and phase 1 data. ESC Heart Fail. 2021 Feb;8(1):652-661. doi: 10.1002/ehf2.13154. Epub 2020 Dec 7.
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
21. desember 2018
Primær fullføring (Faktiske)
20. februar 2020
Studiet fullført (Faktiske)
20. februar 2020
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
31. oktober 2018
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
31. oktober 2018
Først lagt ut (Faktiske)
2. november 2018
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
19. desember 2022
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
23. november 2022
Sist bekreftet
1. november 2022
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- ION-682884-CS1
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Nei
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Ja
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Nei
produkt produsert i og eksportert fra USA
Ja
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .