Prexasertib en association avec MEC dans la LAM récidivante/réfractaire et le SMD à haut risque - un essai de phase I

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir une leucémie myéloïde aiguë (LAM) récidivante ou réfractaire confirmée histologiquement ou un syndrome myélodysplasique à haut risque (SMD) diagnostiqué selon les critères de l'OMS.
• Pour la LAM réfractaire : réfractaire tel que défini par les critères du groupe de travail international (IWG). Les patients réfractaires doivent avoir eu ≤ 2 régimes d'induction antérieurs (l'hydroxyurée n'est pas considérée comme un régime de traitement antérieur). La réinduction "5+2" au jour 14 n'est pas considérée comme un deuxième régime.
• Pour la LAM en rechute : rechute telle que définie par les critères de l'IWG. Les patients en rechute doivent être la première ou la deuxième rechute (l'hydroxyurée n'est pas considérée comme un schéma thérapeutique antérieur).
• Pour les patients atteints de SMD, ≥ 10 % de myéloblastes dans la moelle osseuse et pas plus de 2 régimes de traitement antérieurs (l'hydroxyurée n'est pas considérée comme un régime de traitement antérieur).
• Les patients doivent être médicalement éligibles pour recevoir un traitement par mitoxantrone, étoposide et cytarabine (MEC).
• Âge ≥ 18 ans
• Statut de performance ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥60%)

• Les patients doivent avoir une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous :

  • Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN), OU
  • Bilirubine totale ≤ 2 × LSN institutionnelle si le participant a des antécédents de syndrome de Gilbert.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institutionnelle, OU
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × LSN institutionnelle si l'élévation est le résultat d'une leucémie
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN institutionnelle, OU
  • Clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m2 pour les patients dont le taux de créatinine est supérieur à la normale institutionnelle (calculé via l'équation de Cockcroft-Gault).
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % sur l'échocardiogramme de dépistage (ECHO) ou le balayage d'acquisition multigate (MUGA).
• Valeur QTcF ≤ 450 msec sur l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage.
• Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 4 mois après le traitement. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration du traitement à l'étude. Un test de grossesse sérique négatif est requis pour les femmes en âge de procréer.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Les patients peuvent avoir déjà subi une greffe autologue ou allogénique s'il s'est écoulé au moins 100 jours entre la greffe et le dépistage, et s'il n'y a aucune preuve de maladie active du greffon contre l'hôte (GvHD) ou de nécessité continue d'un traitement immunosuppresseur.

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie, une autre thérapie expérimentale, une radiothérapie ou une immunothérapie dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude. L'hydroxyurée est autorisée sans rinçage requis et peut être administrée jusqu'au 5e jour du protocole de traitement.
• Patients précédemment traités par chimiothérapie MEC.
• Patients ayant reçu un inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) dans les 5 demi-vies du jour 1.
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë.
• Patients ayant des antécédents personnels ou familiaux connus de syndrome du QT long.
• Patients atteints de leucémie connue du SNC.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au prexasertib, à la mitoxantrone, à l'étoposide ou à la cytarabine.

• Patients ayant des antécédents de malignité secondaire, avec les exceptions suivantes :

  • Tumeurs malignes ayant fait l'objet d'un traitement curatif et qui n'ont pas récidivé au cours des 2 dernières années
  • Carcinome in situ de tout type traité de manière adéquate
  • Cancers de la peau non mélanomes traités curativement
  • Toute autre tumeur maligne qui a été traitée de manière curative avec une faible probabilité de récidive, à en juger par l'investigateur traitant et convenue avec l'investigateur principal avant l'entrée à l'étude
  • Les patients atteints d'autres tumeurs malignes secondaires peuvent être autorisés à s'inscrire avec l'accord de l'investigateur principal général.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter : infection active non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque non contrôlée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le prexasertib, la mitoxantrone, l'étoposide et la cytarabine sont des agents anticancéreux susceptibles d'avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par les agents de l'étude, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le prexasertib, la mitoxantrone, l'étoposide ou la cytarabine.
• Patients connus pour être séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou l'hépatite B ou C.