Prexasertib en combinación con MEC en LMA recidivante/resistente al tratamiento y SMD de alto riesgo: un ensayo de fase I

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener leucemia mieloide aguda (LMA) en recaída o refractaria confirmada histológicamente o síndrome mielodisplásico (SMD) de alto riesgo diagnosticado según los criterios de la OMS.
• Para AML refractario: refractario según lo definido por los criterios del Grupo de Trabajo Internacional (IWG). Los pacientes refractarios deben haber tenido ≤ 2 regímenes de inducción previos (la hidroxiurea no se considera un régimen de tratamiento previo). La reinducción "5+2" en el día 14 no se considera un segundo régimen.
• Para AML recidivante: recidiva según lo definido por los criterios del IWG. Los pacientes en recaída deben ser primera o segunda recaída (la hidroxiurea no se considera un régimen de tratamiento previo).
• Para pacientes con MDS, ≥ 10 % de mieloblastos en la médula ósea y no más de 2 regímenes de tratamiento previos (la hidroxiurea no se considera un régimen de tratamiento previo).
• Los pacientes deben ser médicamente elegibles para recibir terapia con mitoxantrona, etopósido y citarabina (MEC).
• Edad ≥ 18 años
• Estado funcional ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥60%)

• Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada como se define a continuación:

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal institucional (ULN), O
  • Bilirrubina total ≤ 2 × ULN institucional si el participante tiene antecedentes de síndrome de Gilbert.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ULN institucional, O
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × ULN institucional si la elevación es resultado de leucemia
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN institucional, O
  • Depuración de creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional (calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault).
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≥ 50 % en el ecocardiograma de detección (ECHO) o en la exploración de adquisición multigated (MUGA).
• Valor QTcF de ≤ 450 ms en el electrocardiograma (ECG) de detección.
• Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 4 meses posteriores al tratamiento. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de la terapia del estudio. Se requiere una prueba de embarazo en suero negativa para las mujeres en edad fértil.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Los pacientes pueden haber tenido un trasplante autólogo o alogénico previo si hay al menos 100 días entre el trasplante y la selección, y no hay evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped (GvHD) o requerimiento continuo de terapia inmunosupresora.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia, otra terapia en investigación, radioterapia o inmunoterapia en las 2 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio. Se permite la hidroxiurea sin necesidad de lavado y se puede administrar hasta el día 5 de la terapia del protocolo.
• Pacientes previamente tratados con quimioterapia MEC.
• Pacientes que han recibido un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) dentro de las 5 semividas del día 1.
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
• Pacientes con leucemia promielocítica aguda.
• Pacientes con antecedentes personales o familiares conocidos de síndrome de QT largo.
• Pacientes con afectación conocida de leucemia del SNC.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a prexasertib, mitoxantrona, etopósido o citarabina.

• Pacientes con antecedentes de una neoplasia maligna secundaria, con las siguientes excepciones:

  • Neoplasias malignas que han sido tratadas curativamente y no han reaparecido en los últimos 2 años
  • Carcinoma in situ de cualquier tipo tratado adecuadamente
  • Cánceres de piel no melanoma tratados curativamente
  • Cualquier otra neoplasia maligna que se haya tratado curativamente con una baja probabilidad de recurrencia según lo juzgado por el investigador tratante y acordado con el investigador principal general antes del ingreso al estudio
  • Es posible que se permita la inscripción de pacientes con otras neoplasias malignas secundarias con el acuerdo del investigador principal general.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras: infección activa no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque el prexasertib, la mitoxantrona, el etopósido y la citarabina son agentes anticancerígenos con potencial para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con los agentes del estudio, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con prexasertib, mitoxantrona, etopósido o citarabina.
• Pacientes que se sabe que son seropositivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o la hepatitis B o C.