Prexasertib w skojarzeniu z MEC w nawrotowej/opornej AML i MDS wysokiego ryzyka — badanie fazy I

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzoną histologicznie nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczkę szpikową (AML) lub zespół mielodysplastyczny wysokiego ryzyka (MDS) zdiagnozowany zgodnie z kryteriami WHO.
• W przypadku opornej AML: opornej zgodnie z kryteriami Międzynarodowej Grupy Roboczej (IWG). Pacjenci oporni na leczenie musieli mieć wcześniej ≤ 2 schematy leczenia indukcyjnego (hydroksymocznik nie jest uważany za wcześniejszy schemat leczenia). Ponowna indukcja „5+2” w dniu 14 nie jest uważana za drugi schemat.
• W przypadku AML z nawrotem: nawrót zgodnie z kryteriami IWG. Pacjenci z nawrotem muszą mieć pierwszy lub drugi nawrót (hydroksymocznik nie jest uważany za wcześniejszy schemat leczenia).
• Dla pacjentów z MDS, ≥ 10% mieloblastów w szpiku kostnym i nie więcej niż 2 wcześniejsze schematy leczenia (hydroksymocznik nie jest uważany za wcześniejszy schemat leczenia).
• Pacjenci muszą być medycznie uprawnieni do leczenia mitoksantronem, etopozydem i cytarabiną (MEC).
• Wiek ≥ 18 lat
• Stan sprawności wg ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥60%)

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce, OR
  • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 2 × ULN w placówce, jeśli u uczestnika występował zespół Gilberta w wywiadzie.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × górna granica normy instytucjonalnej LUB
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × ULN w placówce, jeśli podwyższenie jest wynikiem białaczki
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × ULN w placówce, OR
  • Klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min/1,73 m2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce (obliczonej za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta).
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% w echokardiogramie przesiewowym (ECHO) lub skanie wielobramkowym (MUGA).
• Wartość QTcF ≤ 450 ms w elektrokardiogramie przesiewowym (EKG).
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, w czasie udziału w badaniu i przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i 4 miesiące po zakończeniu podawania badanej terapii. U kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest ujemny wynik testu ciążowego z surowicy.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Pacjenci mogli mieć wcześniej przeszczep autologiczny lub allogeniczny, jeśli między przeszczepem a badaniem przesiewowym upłynęło co najmniej 100 dni i nie ma dowodów na aktywną chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (GvHD) lub ciągłą potrzebę leczenia immunosupresyjnego.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię, inną terapię eksperymentalną, radioterapię lub terapię immunologiczną w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Hydroksymocznik jest dozwolony bez wymaganego wypłukiwania i może być podawany do 5. dnia protokołu terapii.
• Pacjenci wcześniej leczeni chemioterapią MEC.
• Pacjenci, którzy otrzymali inhibitor kinazy tyrozynowej (TKI) w ciągu 5 okresów półtrwania od dnia 1.
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjenci z ostrą białaczką promielocytową.
• Pacjenci ze znanym wywiadem osobistym lub rodzinnym zespołu wydłużonego QT.
• Pacjenci ze stwierdzonym zajęciem białaczki OUN.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do preksasertybu, mitoksantronu, etopozydu lub cytarabiny.

• Pacjenci z wtórnym nowotworem złośliwym w wywiadzie, z następującymi wyjątkami:

  • Nowotwory złośliwe, które zostały wyleczone i nie nawróciły w ciągu ostatnich 2 lat
  • Odpowiednio leczony rak in situ dowolnego typu
  • Nieczerniakowe nowotwory skóry leczone leczniczo
  • Każdy inny nowotwór złośliwy, który został wyleczony z niskim prawdopodobieństwem nawrotu, zgodnie z oceną prowadzącego badania i uzgodnioną z głównym badaczem przed włączeniem do badania
  • Pacjenci z innymi wtórnymi nowotworami złośliwymi mogą zostać włączeni do badania za zgodą głównego badacza ogólnego.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi: niekontrolowana aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, niekontrolowana arytmia serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ preksasertyb, mitoksantron, etopozyd i cytarabina są lekami przeciwnowotworowymi o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki badanymi lekami, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona preksasertibem, mitoksantronem, etopozydem lub cytarabiną.
• Pacjenci, o których wiadomo, że są seropozytywni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C.