Prexasertib i kombination med MEC ved recidiverende/refraktær AML og højrisiko MDS - et fase I-forsøg

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet recidiverende eller refraktær akut myeloid leukæmi (AML) eller højrisiko myelodysplastisk syndrom (MDS) diagnosticeret i henhold til WHOs kriterier.
• For refraktær AML: refraktær som defineret i henhold til International Working Group (IWG) kriterier. Refraktære patienter skal have haft ≤ 2 tidligere induktionsregimer (hydroxyurinstof betragtes ikke som et tidligere behandlingsregime). "5+2"-reduktion på dag 14 betragtes ikke som et andet regime.
• For recidiverende AML: tilbagefald som defineret af IWG-kriterier. Recidiverende patienter skal have første eller andet tilbagefald (hydroxyurinstof betragtes ikke som et tidligere behandlingsregime).
• For patienter med MDS, ≥ 10 % myeloblaster i knoglemarven og ikke mere end 2 tidligere behandlingsregimer (hydroxyurinstof betragtes ikke som et tidligere behandlingsregime).
• Patienter skal være medicinsk kvalificerede til behandling med mitoxantron, etoposid og cytarabin (MEC).
• Alder ≥ 18 år
• ECOG-ydeevnestatus ≤ 2 (Karnofsky ≥60 %)

• Patienter skal have tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor:

  • Total bilirubin ≤ 1,5 × institutionel øvre normalgrænse (ULN), ELLER
  • Total bilirubin ≤ 2 × institutionel ULN, hvis deltageren har en historie med Gilberts syndrom.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionel ULN, ELLER
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × institutionel ULN, hvis forhøjelse er et resultat af leukæmi
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × institutionel ULN, ELLER
  • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal (beregnet via Cockcroft-Gault-ligningen).
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % på screeningsekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA).
• QTcF-værdi på ≤ 450 msek på screening-elektrokardiogram (EKG).
• Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, og i 4 måneder efter behandling. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesterapiadministrationen. En negativ serumgraviditetstest er påkrævet for kvinder i den fødedygtige alder.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Patienter kan have haft en tidligere autolog eller allogen transplantation, hvis der er mindst 100 dage mellem transplantation og screening, og der ikke er tegn på aktiv graft-versus-host-sygdom (GvHD) eller igangværende behov for immunsuppressiv behandling.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har haft kemoterapi, anden undersøgelsesterapi, strålebehandling eller immunterapi inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hydroxyurea er tilladt uden påkrævet udvaskning og kan administreres op til dag 5 af protokolbehandlingen.
• Patienter tidligere behandlet med MEC-kemoterapi.
• Patienter, der har modtaget en tyrosinkinasehæmmer (TKI) inden for 5 halveringstider af dag 1.
• Patienter, der har fået foretaget en større operation inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesmedicin.
• Patienter med akut promyelocytisk leukæmi.
• Patienter med en kendt personlig eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
• Patienter med kendt CNS leukæmi involvering.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som prexasertib, mitoxantron, etoposid eller cytarabin.

• Patienter med en anamnese med en sekundær malignitet, med følgende undtagelser:

  • Maligniteter, der er blevet kurativt behandlet og ikke er vendt tilbage inden for de seneste 2 år
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ af enhver type
  • Kurativt behandlet ikke-melanom hudkræft
  • Enhver anden malignitet, der er blevet behandlet kurativt med en lav sandsynlighed for tilbagefald som vurderet af den behandlende investigator og aftalt med den overordnede hovedinvestigator før studiestart
  • Patienter med andre sekundære maligniteter kan få lov til at tilmelde sig efter aftale fra den overordnede hovedinvestigator.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til: ukontrolleret aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, ukontrolleret hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi prexasertib, mitoxantron, etoposid og cytarabin er anti-cancermidler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med undersøgelsesmidlerne, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med prexasertib, mitoxantron, etoposid eller cytarabin.
• Patienter, der vides at være seropositive for humant immundefektvirus (HIV) eller hepatitis B eller C.