Prexasertib i kombinasjon med MEC ved tilbakefall/refraktær AML og høyrisiko MDS - en fase I-studie

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet residiverende eller refraktær akutt myeloid leukemi (AML) eller høyrisiko myelodysplastisk syndrom (MDS) diagnostisert i henhold til WHOs kriterier.
• For refraktær AML: refraktær som definert i henhold til International Working Group (IWG) kriterier. Refraktære pasienter må ha hatt ≤ 2 tidligere induksjonsregimer (hydroksyurea regnes ikke som et tidligere behandlingsregime). "5+2"-reduksjon på dag 14 regnes ikke som et andre regime.
• For tilbakefall av AML: tilbakefall som definert av IWG-kriteriene. Residivpasienter må ha første eller andre tilbakefall (hydroksyurea regnes ikke som et tidligere behandlingsregime).
• For pasienter med MDS, ≥ 10 % myeloblaster i benmargen, og ikke mer enn 2 tidligere behandlingsregimer (hydroksyurea regnes ikke som et tidligere behandlingsregime).
• Pasienter må være medisinsk kvalifisert for behandling med mitoksantron, etoposid og cytarabin (MEC).
• Alder ≥ 18 år
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥60 %)

• Pasienter må ha tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor:

  • Total bilirubin ≤ 1,5 × institusjonell øvre normalgrense (ULN), ELLER
  • Totalt bilirubin ≤ 2 × institusjonell ULN hvis deltakeren har en historie med Gilberts syndrom.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institusjonell ULN, ELLER
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × institusjonell ULN hvis økning er et resultat av leukemi
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × institusjonell ULN, ELLER
  • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen (beregnet via Cockcroft-Gault-ligningen).
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 % på screening ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA).
• QTcF-verdi på ≤ 450 msek på screening-elektrokardiogram (EKG).
• Kvinner i fertil alder må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell prevensjon eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer og i 4 måneder etter behandling. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av studieterapi. En negativ serumgraviditetstest er nødvendig for kvinner i fertil alder.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Pasienter kan ha hatt en tidligere autolog eller allogen transplantasjon hvis det er minst 100 dager mellom transplantasjon og screening, og det er ingen bevis for aktiv graft-versus-host-sykdom (GvHD) eller pågående behov for immunsuppressiv terapi.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi, annen undersøkelsesbehandling, strålebehandling eller immunterapi innen 2 uker før første dose med studiemedisin. Hydroxyurea er tillatt uten nødvendig utvasking og kan administreres opp til dag 5 av protokollbehandlingen.
• Pasienter tidligere behandlet med MEC-kjemoterapi.
• Pasienter som har fått en tyrosinkinasehemmer (TKI) innen 5 halveringstider av dag 1.
• Pasienter som har hatt større operasjoner innen 4 uker før første dose studiemedisin.
• Pasienter med akutt promyelocytisk leukemi.
• Pasienter med en kjent personlig eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
• Pasienter med kjent CNS leukemi involvering.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som prexasertib, mitoksantron, etoposid eller cytarabin.

• Pasienter med en historie med sekundær malignitet, med følgende unntak:

  • Maligniteter som har blitt behandlet kurativt og ikke har gjentatt seg i løpet av de siste 2 årene
  • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ av enhver type
  • Kurativt behandlet ikke-melanom hudkreft
  • Enhver annen malignitet som har blitt behandlet kurativt med lav sannsynlighet for tilbakefall som bedømt av den behandlende etterforskeren og avtalt med den overordnede hovedetterforskeren før studiestart
  • Pasienter med andre sekundære maligniteter kan få lov til å melde seg inn etter avtale fra den overordnede hovedutforskeren.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til: ukontrollert aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, ukontrollert hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi prexasertib, mitoksantron, etoposid og cytarabin er anti-kreftmidler med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med studiemidlene, bør amming avbrytes hvis moren behandles med prexasertib, mitoksantron, etoposid eller cytarabin.
• Pasienter som er kjent for å være seropositive for humant immunsviktvirus (HIV) eller hepatitt B eller C.