Prexasertib in combinazione con MEC nella leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria e MDS ad alto rischio - uno studio di fase I

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una leucemia mieloide acuta (LMA) recidivante o refrattaria confermata istologicamente o una sindrome mielodisplastica ad alto rischio (MDS) diagnosticata secondo i criteri dell'OMS.
• Per LMA refrattaria: refrattario come definito dai criteri dell'International Working Group (IWG). I pazienti refrattari devono aver avuto ≤ 2 regimi di induzione precedenti (l'idrossiurea non è considerata un regime di trattamento precedente). La reinduzione "5+2" al giorno 14 non è considerata un secondo regime.
• Per AML recidivante: recidiva come definita dai criteri IWG. I pazienti con recidiva devono essere di prima o seconda recidiva (l'idrossiurea non è considerata un regime di trattamento precedente).
• Per i pazienti con SMD, ≥ 10% di mieloblasti nel midollo osseo e non più di 2 regimi di trattamento precedenti (l'idrossiurea non è considerata un regime di trattamento precedente).
• I pazienti devono essere clinicamente idonei a ricevere la terapia con mitoxantrone, etoposide e citarabina (MEC).
• Età ≥ 18 anni
• Performance status ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥60%)

• I pazienti devono avere una funzione organica adeguata come definito di seguito:

  • Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore istituzionale della norma (ULN), OR
  • Bilirubina totale ≤ 2 × ULN istituzionale se il partecipante ha una storia di sindrome di Gilbert.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ULN istituzionale, OR
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × ULN istituzionale se l'aumento è il risultato di una leucemia
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN istituzionale, OR
  • Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 per i pazienti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale (calcolato tramite l'equazione di Cockcroft-Gault).
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% all'ecocardiogramma di screening (ECHO) o alla scansione di acquisizione multigated (MUGA).
• Valore QTcF ≤ 450 msec all'elettrocardiogramma di screening (ECG).
• Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 4 mesi dopo il trattamento. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione della terapia in studio. Un test di gravidanza su siero negativo è richiesto per le donne in età fertile.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• I pazienti possono aver avuto un precedente trapianto autologo o allogenico se trascorrono almeno 100 giorni tra il trapianto e lo screening e non vi è evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva (GvHD) o necessità continua di terapia immunosoppressiva.

Criteri di esclusione:

• - Pazienti sottoposti a chemioterapia, altra terapia sperimentale, radioterapia o terapia immunitaria nelle 2 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio. L'idrossiurea è consentita senza necessità di washout e può essere somministrata fino al giorno 5 della terapia del protocollo.
• Pazienti precedentemente trattati con chemioterapia MEC.
• Pazienti che hanno ricevuto un inibitore della tirosin-chinasi (TKI) entro 5 emivite dal giorno 1.
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
• Pazienti con leucemia promielocitica acuta.
• Pazienti con una storia personale o familiare nota di sindrome del QT lungo.
• Pazienti con coinvolgimento noto di leucemia del sistema nervoso centrale.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a prexasertib, mitoxantrone, etoposide o citarabina.

• Pazienti con una storia di tumore maligno secondario, con le seguenti eccezioni:

  • Neoplasie che sono state trattate in modo curativo e non si sono ripresentate negli ultimi 2 anni
  • Carcinoma in situ di qualsiasi tipo adeguatamente trattato
  • Tumori cutanei non melanoma trattati curativamente
  • Qualsiasi altra neoplasia che è stata trattata in modo curativo con una bassa probabilità di recidiva come giudicato dal ricercatore curante e concordato con il ricercatore principale generale prima dell'ingresso nello studio
  • I pazienti con altri tumori maligni secondari possono essere autorizzati ad arruolarsi con il consenso del ricercatore principale generale.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a: infezione attiva incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca incontrollata o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché prexasertib, mitoxantrone, etoposide e citarabina sono agenti antitumorali con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con gli agenti dello studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con prexasertib, mitoxantrone, etoposide o citarabina.
• Pazienti noti per essere sieropositivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o all'epatite B o C.