Prexasertib kombinálva MEC-vel relapszusos/refrakter AML-ben és nagy kockázatú MDS-ben – I. fázisú vizsgálat

Bevételi kritériumok:

• A betegeknél szövettanilag igazolt kiújult vagy refrakter akut mieloid leukémiát (AML) vagy magas kockázatú mielodiszpláziás szindrómát (MDS) kell diagnosztizálni a WHO kritériumai szerint.
• Tűzálló AML esetén: tűzálló a Nemzetközi Munkacsoport (IWG) kritériumai szerint. A rezisztens betegeknek ≤ 2 előzetes indukciós sémán kellett részesülniük (a hidroxi-karbamid nem tekinthető korábbi kezelési rendnek). Az „5+2” újraindukció a 14. napon nem tekinthető második adagolási rendnek.
• Relapszusos AML esetén: relapszus az IWG kritériumai szerint. A visszaeső betegeknél az első vagy a második relapszusnak kell lennie (a hidroxi-karbamid nem tekinthető előzetes kezelési rendnek).
• MDS-ben szenvedő betegeknél ≥ 10% mieloblaszt a csontvelőben, és legfeljebb 2 korábbi kezelési rend (a hidroxi-karbamid nem tekinthető előzetes kezelési rendnek).
• A betegeknek orvosilag alkalmasnak kell lenniük a mitoxantron, etopozid és citarabin (MEC) kezelésre.
• Életkor ≥ 18 év
• ECOG teljesítmény állapota ≤ 2 (Karnofsky ≥60%)

• A betegeknek megfelelő szervműködéssel kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • Összes bilirubin ≤ 1,5 × a normál intézményi felső határa (ULN), VAGY
  • Összes bilirubin ≤ 2 × intézményi ULN, ha a résztvevő kórelőzményében Gilbert-szindróma szerepel.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × intézményi ULN, VAGY
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × intézményi ULN, ha az emelkedés leukémia következménye
  • A szérum kreatinin ≤ 1,5 × intézményi ULN, OR
  • Kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc/1,73 m2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát (a Cockcroft-Gault egyenlet alapján számítva).
• A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50% a szűrő echokardiogramon (ECHO) vagy a többszörös felvételi vizsgálaton (MUGA).
• QTcF-érték ≤ 450 msec a szűrő elektrokardiogramon (EKG).
• A fogamzóképes korú nőknek bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) használatába a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a kezelés után 4 hónapig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell egyezniük abba is, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és 4 hónappal a vizsgálati terápia befejezése után. Fogamzóképes korú nők esetében negatív szérum terhességi tesztre van szükség.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.
• Előfordulhat, hogy a betegek korábban autológ vagy allogén transzplantáción estek át, ha a transzplantáció és a szűrés között legalább 100 nap telt el, és nincs bizonyíték az aktív graft-versus-host-betegségre (GvHD) vagy az immunszuppresszív terápia folyamatos igényére.

Kizárási kritériumok:

• Olyan betegek, akik kemoterápiában, egyéb vizsgálati terápiában, sugárterápiában vagy immunterápiában részesültek a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 2 héten belül. A hidroxi-karbamid megengedett kimosás nélkül, és a protokollterápia 5. napjáig adható.
• Korábban MEC kemoterápiával kezelt betegek.
• Azok a betegek, akik az 1. nap 5 felezési idején belül tirozin-kináz gátlót (TKI) kaptak.
• Azok a betegek, akiknél a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 4 héten belül nagy műtéten estek át.
• Akut promielocitás leukémiában szenvedő betegek.
• Olyan betegek, akiknek ismert személyes vagy családi kórtörténetében hosszú QT-szindróma szerepel.
• Ismert központi idegrendszeri leukémia érintettségben szenvedő betegek.
• A prexasertibhez, mitoxantronhoz, etopozidhoz vagy citarabinhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók a kórtörténetében.

• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében másodlagos rosszindulatú daganat szerepel, a következő kivételekkel:

  • Kúraszerűen kezelt rosszindulatú daganatok, amelyek az elmúlt 2 évben nem ismétlődnek
  • Megfelelően kezelt karcinóma in situ bármilyen típusú
  • Gyógyítólag kezelt nem melanómás bőrrákok
  • Bármilyen más rosszindulatú daganat, amelyet a kezelő vizsgáló megítélése szerint a kiújulás valószínűsége alacsony volt gyógyítólag, és amelyet a vizsgálati vezetővel egyeztettek a vizsgálatba való belépés előtt.
  • Az egyéb másodlagos rosszindulatú daganatokban szenvedő betegek felvételét a teljes vezető kutató beleegyezésével engedélyezhetik.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan: kontrollálatlan aktív fertőzés, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, instabil angina pectoris, kontrollálatlan szívritmuszavar vagy pszichiátriai betegségek/társas helyzetek, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a prexasertib, a mitoxantron, az etopozid és a citarabin rákellenes szerek, amelyek teratogén vagy abortív hatást okozhatnak. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya vizsgálati szerekkel való kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát prexasertibbel, mitoxantronnal, etopoziddal vagy citarabinnal kezelik.
• Olyan betegek, akikről ismert, hogy szeropozitívak a humán immundeficiencia vírusra (HIV) vagy a hepatitis B-re vagy C-re.