Prexasertib v kombinaci s MEC u recidivující/refrakterní AML a vysoce rizikového MDS – studie fáze I

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou relabující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémii (AML) nebo vysoce rizikový myelodysplastický syndrom (MDS) diagnostikovanou podle kritérií WHO.
• Pro žáruvzdorné AML: žáruvzdorné, jak je definováno podle kritérií Mezinárodní pracovní skupiny (IWG). Refrakterní pacienti museli mít ≤ 2 předchozí indukční režimy (hydroxyurea se nepovažuje za předchozí léčebný režim). Reindukce "5+2" 14. den se nepovažuje za druhý režim.
• Pro relapsující AML: relaps, jak je definováno kritérii IWG. Pacienti s relapsem musí mít první nebo druhý relaps (hydroxyurea není považována za předchozí léčebný režim).
• U pacientů s MDS ≥ 10 % myeloblastů v kostní dřeni a ne více než 2 předchozí léčebné režimy (hydroxyurea se nepovažuje za předchozí léčebný režim).
• Pacienti musí být zdravotně způsobilí k léčbě mitoxantronem, etoposidem a cytarabinem (MEC).
• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonu ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥60 %)

• Pacienti musí mít odpovídající orgánovou funkci, jak je definováno níže:

  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ústavní horní hranice normálu (ULN), NEBO
  • Celkový bilirubin ≤ 2 × ústavní ULN, pokud má účastník v anamnéze Gilbertův syndrom.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institucionální ULN, NEBO
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × institucionální ULN, pokud je elevace důsledkem leukémie
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ústavní ULN, OR
  • Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice).
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % na screeningovém echokardiogramu (ECHO) nebo multigovaném akvizičním skenu (MUGA).
• Hodnota QTcF ≤ 450 ms na screeningovém elektrokardiogramu (EKG).
• Ženy ve fertilním věku musí před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 4 měsíců po léčbě souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání studijní terapie. U žen ve fertilním věku je vyžadován negativní těhotenský test v séru.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Pacienti mohli mít předchozí autologní nebo alogenní transplantaci, pokud mezi transplantací a screeningem uplyne alespoň 100 dní a neexistuje žádný důkaz aktivního onemocnění štěpu proti hostiteli (GvHD) nebo probíhajícího požadavku na imunosupresivní léčbu.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, jinou hodnocenou terapii, radioterapii nebo imunitní terapii během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku. Hydroxymočovina je povolena bez požadovaného vymývání a může být podávána až do 5. dne protokolární terapie.
• Pacienti dříve léčení chemoterapií MEC.
• Pacienti, kteří dostali inhibitor tyrosinkinázy (TKI) během 5 poločasů ode dne 1.
• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.
• Pacienti s akutní promyelocytární leukémií.
• Pacienti se známou osobní nebo rodinnou anamnézou syndromu dlouhého QT intervalu.
• Pacienti se známou leukémií CNS.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako prexasertib, mitoxantron, etoposid nebo cytarabin.

• Pacienti s anamnézou sekundární malignity, s následujícími výjimkami:

  • Malignity, které byly kurativním způsobem léčeny a během posledních 2 let se neopakovaly
  • Adekvátně léčený karcinom in situ jakéhokoli typu
  • Léčebně léčené nemelanomové rakoviny kůže
  • Jakákoli jiná malignita, která byla kurativním způsobem léčena s nízkou pravděpodobností recidivy, jak je posouzeno ošetřujícím zkoušejícím a dohodnuto s hlavním zkoušejícím před vstupem do studie
  • Pacientům s jinými sekundárními malignitami může být umožněno zapsat se se souhlasem hlavního zkoušejícího.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na: nekontrolované aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, nekontrolovaná srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože prexasertib, mitoxantron, etoposid a cytarabin jsou protirakovinná činidla s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky studovanými látkami, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena prexasertibem, mitoxantronem, etoposidem nebo cytarabinem.
• Pacienti, o kterých je známo, že jsou séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo hepatitidu B nebo C.