Прексасертиб в комбинации с MEC при рецидивирующем/рефрактерном ОМЛ и МДС высокого риска — исследование фазы I

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный рецидивирующий или рефрактерный острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) или миелодиспластический синдром высокого риска (МДС), диагностированный в соответствии с критериями ВОЗ.
• Для стойкого ОМЛ: стойкий в соответствии с критериями Международной рабочей группы (IWG). Рефрактерные пациенты должны иметь ≤ 2 предшествующих схем индукции (гидроксимочевина не считается предшествующей схемой лечения). Реиндукция «5+2» на 14-й день не считается второй схемой.
• Для рецидива ОМЛ: рецидив в соответствии с критериями IWG. У пациентов с рецидивом должен быть первый или второй рецидив (гидроксимочевина не считается предшествующей схемой лечения).
• Для пациентов с МДС, ≥ 10% миелобластов в костном мозге и не более 2 предшествующих схем лечения (гидроксимочевина не считается предшествующей схемой лечения).
• Пациенты должны иметь медицинское право на получение терапии митоксантроном, этопозидом и цитарабином (MEC).
• Возраст ≥ 18 лет
• Состояние работоспособности по ECOG ≤ 2 (по Карновскому ≥ 60%)

• Пациенты должны иметь адекватную функцию органов, как определено ниже:

  • Общий билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН), ИЛИ
  • Общий билирубин ≤ 2 × ВГН учреждения, если у участника в анамнезе был синдром Жильбера.
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ВГН учреждения, ИЛИ
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × ВГН учреждения, если повышение является результатом лейкемии
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН учреждения, ИЛИ
  • Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин/1,73 m2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения (рассчитано по уравнению Кокрофта-Голта).
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50 % на скрининговой эхокардиограмме (ЭХО) или многострочном сканировании (MUGA).
• Значение QTcF ≤ 450 мс на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ).
• Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 4 месяцев после лечения. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема исследуемой терапии. Отрицательный сывороточный тест на беременность требуется для женщин детородного возраста.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Пациенты могли иметь предшествующую аутологичную или аллогенную трансплантацию, если между трансплантацией и скринингом прошло не менее 100 дней и нет признаков активной реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) или постоянной потребности в иммуносупрессивной терапии.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию, другую экспериментальную терапию, лучевую терапию или иммунную терапию в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата. Гидроксимочевина разрешена без обязательного вымывания и может вводиться до 5-го дня протокольной терапии.
• Пациенты, ранее получавшие химиотерапию MEC.
• Пациенты, получавшие ингибитор тирозинкиназы (ИТК) в течение 5 периодов полувыведения с 1-го дня.
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Больные острым промиелоцитарным лейкозом.
• Пациенты с известным личным или семейным анамнезом синдрома удлиненного интервала QT.
• Пациенты с известным поражением лейкемии ЦНС.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с прексасертибом, митоксантроном, этопозидом или цитарабином.

• Пациенты со вторичной злокачественной опухолью в анамнезе, за следующими исключениями:

  • Злокачественные новообразования, которые прошли радикальное лечение и не рецидивировали в течение последних 2 лет.
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ любого типа
  • Медикаментозное лечение немеланомного рака кожи
  • Любое другое злокачественное новообразование, подвергшееся радикальному лечению, с низкой вероятностью рецидива, по оценке лечащего исследователя и согласованной с главным исследователем до включения в исследование.
  • Пациенты с другими вторичными злокачественными новообразованиями могут быть допущены к включению в исследование с согласия главного исследователя.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего: неконтролируемую активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, неконтролируемую сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку прексасертиб, митоксантрон, этопозид и цитарабин являются противораковыми средствами с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери исследуемыми препаратами, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение прексасертибом, митоксантроном, этопозидом или цитарабином.
• Пациенты, о которых известно, что они серопозитивны в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или гепатита В или С.