Prexasertibe em combinação com MEC em AML recidivante/refratária e MDS de alto risco - um estudo de fase I

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter leucemia mieloide aguda (AML) recidivante ou refratária confirmada histologicamente ou síndrome mielodisplásica (SMD) de alto risco diagnosticada de acordo com os critérios da OMS.
• Para LMA refratária: refratária conforme definido pelos critérios do International Working Group (IWG). Os pacientes refratários devem ter tido ≤ 2 regimes de indução anteriores (a hidroxiureia não é considerada um regime de tratamento anterior). A reindução "5+2" no dia 14 não é considerada um segundo regime.
• Para AML recidivante: recaída conforme definido pelos critérios IWG. Os pacientes com recaída devem ser a primeira ou a segunda recaída (a hidroxiureia não é considerada um regime de tratamento anterior).
• Para pacientes com SMD, ≥ 10% de mieloblastos na medula óssea e não mais do que 2 regimes de tratamento anteriores (a hidroxiureia não é considerada um regime de tratamento anterior).
• Os pacientes devem ser clinicamente elegíveis para receber terapia com mitoxantrona, etoposido e citarabina (MEC).
• Idade ≥ 18 anos
• Status de desempenho ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥60%)

• Os pacientes devem ter função orgânica adequada, conforme definido abaixo:

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior institucional do normal (LSN), OU
  • Bilirrubina total ≤ 2 × LSN institucional se o participante tiver histórico de síndrome de Gilbert.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institucional, OU
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × LSN institucional se a elevação for resultado de leucemia
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN institucional, OU
  • Depuração de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional (calculado pela equação de Cockcroft-Gault).
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50% no ecocardiograma de triagem (ECO) ou aquisição multigatada (MUGA).
• Valor de QTcF ≤ 450 ms no eletrocardiograma (ECG) de triagem.
• As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 4 meses após o tratamento. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração da terapia do estudo. Um teste de gravidez com soro negativo é necessário para mulheres com potencial para engravidar.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Os pacientes podem ter tido um transplante autólogo ou alogênico anterior se houver pelo menos 100 dias entre o transplante e a triagem e não houver evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro (GvHD) ativa ou necessidade contínua de terapia imunossupressora.

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia, outra terapia experimental, radioterapia ou imunoterapia dentro de 2 semanas antes da primeira dose da medicação do estudo. A hidroxiureia é permitida sem necessidade de washout e pode ser administrada até o dia 5 da terapia do protocolo.
• Pacientes previamente tratados com quimioterapia MEC.
• Pacientes que receberam um inibidor de tirosina quinase (TKI) dentro de 5 meias-vidas do dia 1.
• Pacientes que tiveram cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose da medicação do estudo.
• Pacientes com leucemia promielocítica aguda.
• Pacientes com história pessoal ou familiar conhecida de síndrome do QT longo.
• Pacientes com envolvimento conhecido de leucemia do SNC.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a prexasertibe, mitoxantrona, etoposídeo ou citarabina.

• Pacientes com história de malignidade secundária, com as seguintes exceções:

  • Malignidades que foram tratadas curativamente e não recorreram nos últimos 2 anos
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado de qualquer tipo
  • Cânceres de pele não melanoma tratados curativamente
  • Qualquer outra malignidade que tenha sido tratada curativamente com baixa probabilidade de recorrência, conforme julgado pelo investigador responsável pelo tratamento e acordado com o investigador principal geral antes da entrada no estudo
  • Pacientes com outras malignidades secundárias podem ser autorizados a se inscrever com o consentimento do investigador principal geral.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a: infecção ativa não controlada, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca não controlada ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque prexasertib, mitoxantrone, etoposide e citarabina são agentes anticancerígenos com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com os agentes do estudo, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com prexasertibe, mitoxantrona, etoposido ou citarabina.
• Pacientes sabidamente soropositivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B ou C.