Prexasertib in combinatie met MEC bij recidiverende/refractaire AML en MDS met hoog risico - een fase I-onderzoek

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch bevestigde recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie (AML) of myelodysplastisch syndroom (MDS) met hoog risico hebben, gediagnosticeerd volgens de criteria van de WHO.
• Voor vuurvaste AML: vuurvast zoals gedefinieerd volgens de criteria van de International Working Group (IWG). Refractaire patiënten moeten ≤ 2 eerdere inductieregimes hebben gehad (hydroxyurea wordt niet beschouwd als een eerder behandelingsregime). "5+2" herinductie op dag 14 wordt niet beschouwd als een tweede regime.
• Voor recidiverende AML: terugval zoals gedefinieerd door IWG-criteria. Recidiverende patiënten moeten de eerste of tweede recidief zijn (hydroxyurea wordt niet als een eerder behandelingsregime beschouwd).
• Voor patiënten met MDS, ≥ 10% myeloblasten in het beenmerg en niet meer dan 2 eerdere behandelingsregimes (hydroxyurea wordt niet beschouwd als een eerdere behandelingsregime).
• Patiënten moeten medisch in aanmerking komen voor behandeling met mitoxantron, etoposide en cytarabine (MEC).
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• ECOG-prestatiestatus ≤ 2 (Karnofsky ≥60%)

• Patiënten moeten een adequate orgaanfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 × institutionele bovengrens van normaal (ULN), OF
  • Totaal bilirubine ≤ 2 × institutionele ULN als de deelnemer een voorgeschiedenis heeft van het syndroom van Gilbert.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionele ULN, OF
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × institutionele ULN als verhoging het gevolg is van leukemie
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 × institutionele ULN, OF
  • Creatinineklaring ≥ 60 ml/min/1,73 m2 voor patiënten met creatininewaarden boven de institutionele norm (berekend via de Cockcroft-Gault-vergelijking).
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50% op screening-echocardiogram (ECHO) of multigated acquisitiescan (MUGA).
• QTcF-waarde van ≤ 450 msec op screening-elektrocardiogram (ECG).
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 4 maanden na de behandeling. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van de onderzoekstherapie. Een negatieve serumzwangerschapstest is vereist voor vrouwen die zwanger kunnen worden.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Patiënten kunnen een eerdere autologe of allogene transplantatie hebben gehad als er ten minste 100 dagen tussen transplantatie en screening zitten en er geen bewijs is van actieve graft-versus-host-ziekte (GvHD) of aanhoudende behoefte aan immunosuppressieve therapie.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie, andere onderzoekstherapie, radiotherapie of immuuntherapie hebben gehad binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Hydroxyurea is toegestaan ​​zonder vereiste wash-out en kan worden toegediend tot dag 5 van de protocoltherapie.
• Patiënten die eerder zijn behandeld met MEC-chemotherapie.
• Patiënten die een tyrosinekinaseremmer (TKI) hebben gekregen binnen 5 halfwaardetijden vanaf dag 1.
• Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie.
• Patiënten met acute promyelocytische leukemie.
• Patiënten met een bekende persoonlijke of familiegeschiedenis van het lange-QT-syndroom.
• Patiënten met bekende betrokkenheid van CZS-leukemie.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als prexasertib, mitoxantron, etoposide of cytarabine.

• Patiënten met een voorgeschiedenis van een secundaire maligniteit, met de volgende uitzonderingen:

  • Maligniteiten die curatief zijn behandeld en niet zijn teruggekomen in de afgelopen 2 jaar
  • Adequaat behandeld carcinoom in situ van elk type
  • Curatief behandelde niet-melanome huidkankers
  • Elke andere maligniteit die curatief is behandeld met een lage kans op recidief, zoals beoordeeld door de behandelend onderzoeker en overeengekomen met de algemene hoofdonderzoeker voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
  • Patiënten met andere secundaire maligniteiten kunnen worden toegestaan ​​om zich in te schrijven met toestemming van de algemene hoofdonderzoeker.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot: ongecontroleerde actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, ongecontroleerde hartritmestoornissen of psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat prexasertib, mitoxantron, etoposide en cytarabine antikankermiddelen zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met de studiemiddelen, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met prexasertib, mitoxantron, etoposide of cytarabine.
• Patiënten waarvan bekend is dat ze seropositief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of hepatitis B of C.