Prexasertib in Kombination mit MEC bei rezidivierter/refraktärer AML und Hochrisiko-MDS – eine Phase-I-Studie

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte rezidivierende oder refraktäre akute myeloische Leukämie (AML) oder ein myelodysplastisches Hochrisikosyndrom (MDS) haben, das gemäß den WHO-Kriterien diagnostiziert wurde.
• Für refraktäres AML: refraktäres Material gemäß den Kriterien der International Working Group (IWG). Refraktäre Patienten müssen ≤ 2 vorherige Induktionstherapien erhalten haben (Hydroxyharnstoff gilt nicht als vorheriges Behandlungsschema). "5+2"-Reinduktion am Tag 14 wird nicht als zweites Regime betrachtet.
• Bei rezidivierender AML: Rezidiv gemäß IWG-Kriterien. Bei Patienten mit Rückfall muss es sich um einen ersten oder zweiten Rückfall handeln (Hydroxyharnstoff gilt nicht als vorheriges Behandlungsschema).
• Bei Patienten mit MDS ≥ 10 % Myeloblasten im Knochenmark und nicht mehr als 2 vorherige Behandlungsschemata (Hydroxyharnstoff gilt nicht als vorheriges Behandlungsschema).
• Patienten müssen medizinisch geeignet sein, eine Therapie mit Mitoxantron, Etoposid und Cytarabin (MEC) zu erhalten.
• Alter ≥ 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥60 %)

• Die Patienten müssen eine angemessene Organfunktion haben, wie unten definiert:

  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), ODER
  • Gesamtbilirubin ≤ 2 × institutioneller ULN, wenn der Teilnehmer eine Vorgeschichte des Gilbert-Syndroms hat.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionelle ULN, OR
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × ULN der Einrichtung, wenn die Erhöhung auf eine Leukämie zurückzuführen ist
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × institutioneller ULN, OR
  • Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung).
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % im Screening-Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition Scan (MUGA).
• QTcF-Wert von ≤ 450 ms im Screening-Elektrokardiogramm (EKG).
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 4 Monate nach der Behandlung einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung der Studientherapie eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Für Frauen im gebärfähigen Alter ist ein negativer Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Die Patienten hatten möglicherweise zuvor eine autologe oder allogene Transplantation, wenn zwischen der Transplantation und dem Screening mindestens 100 Tage liegen und es keinen Hinweis auf eine aktive Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) oder eine anhaltende Notwendigkeit einer immunsuppressiven Therapie gibt.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation eine Chemotherapie, eine andere Prüftherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie erhalten haben. Hydroxyharnstoff ist ohne erforderliches Auswaschen erlaubt und kann bis zum 5. Tag der Protokolltherapie verabreicht werden.
• Patienten, die zuvor mit einer MEC-Chemotherapie behandelt wurden.
• Patienten, die innerhalb von 5 Halbwertszeiten ab Tag 1 einen Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) erhalten haben.
• Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation einer größeren Operation unterzogen haben.
• Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie.
• Patienten mit bekannter persönlicher oder familiärer Vorgeschichte des Long-QT-Syndroms.
• Patienten mit bekannter ZNS-Leukämie-Beteiligung.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Prexasertib, Mitoxantron, Etoposid oder Cytarabin zurückzuführen sind.

• Patienten mit einer Vorgeschichte eines sekundären Malignoms, mit den folgenden Ausnahmen:

  • Malignome, die kurativ behandelt wurden und in den letzten 2 Jahren nicht wieder aufgetreten sind
  • Angemessen behandeltes Carcinoma in situ jeglicher Art
  • Kurativ behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs
  • Jede andere bösartige Erkrankung, die kurativ behandelt wurde, mit einer geringen Wahrscheinlichkeit eines Wiederauftretens, wie vom behandelnden Prüfarzt beurteilt und vor Studieneintritt mit dem Hauptprüfarzt vereinbart
  • Patienten mit anderen sekundären Malignomen können mit Zustimmung des gesamten Hauptprüfarztes aufgenommen werden.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: unkontrollierte aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Prexasertib, Mitoxantron, Etoposid und Cytarabin Antikrebsmittel mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit den Studienwirkstoffen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Prexasertib, Mitoxantron, Etoposid oder Cytarabin behandelt wird.
• Patienten, die bekanntermaßen seropositiv für das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder Hepatitis B oder C sind.