Concentrations urinaires de vilanterol après administration inhalée de vilantérol/furoate de fluticasone

OBJECTIFS L'objectif principal de la présente étude est d'étudier les concentrations urinaires de vilantérol et de ses métabolites (GSK932009 et GW630200) après inhalation d'une dose unique de Relvar® (22/184 mcg VI/FF) à des doses thérapeutiques et suprathérapeutiques. Un objectif secondaire est d'étudier si le vilantérol et ses métabolites (GSK932009 et GW630200) sont présents à des concentrations plus élevées dans l'urine après sept jours d'inhalation quotidienne de Relvar® à des doses thérapeutiques et suprathérapeutiques.

Applicabilité Les résultats de l'étude aideront à établir un seuil urinaire et une limite de décision pour le vilantérol sur la liste des substances interdites de l'AMA, réduisant ainsi les charges administratives associées aux AUT.

Médicament à l'étude Le traitement à l'étude dans cette étude se réfère soit à une dose thérapeutique de 22/184 microgrammes de vilantérol/furoate de fluticasone, soit à quatre fois la dose thérapeutique de vilantérol/furoate de fluticasone (88/736 microgrammes, 4 bouffées).

MÉTHODES Conception de l'étude L'étude est divisée en deux phases. La première phase consiste en un essai pilote pharmacocinétique (EXP1). En fonction du résultat analytique de l'étude pilote, l'étude passe à la deuxième phase qui est un essai pharmacocinétique plus large (EXP2).

La progression de la phase pilote (EXP1) de l'étude à la deuxième phase (EXP2) de l'étude dépend de la réussite de la phase pilote (EXP1). Le succès sera conclu à condition que la phase pilote génère des données de concentration urinaire adéquates pour le vilantérol et/ou ses métabolites (GSK932009, GW630200) avec des valeurs supérieures aux limites de quantification du dosage pendant au moins 8 heures après l'administration de la dose. Les données de concentration urinaire de la phase pilote, ainsi que les données de concentration plasmatique, seront également utilisées pour estimer les concentrations urinaires de vilantérol et/ou de ses métabolites aux niveaux thérapeutique et suprathérapeutique dans diverses conditions. Ces estimations seront utilisées pour déterminer si la progression vers la deuxième phase de l'étude est faisable et a une forte probabilité de succès dans l'atteinte de ses objectifs.

Type d'étude L'étude est une étude en ouvert. L'étude est classée comme une étude de phase II portant sur la pharmacocinétique Dépistage Dans EXP1 et EXP2, les sujets sont examinés par un médecin et une électrocardiographie (ECG) est réalisée. De plus, la fonction pulmonaire des sujets est mesurée à l'aide d'un spiromètre et la consommation maximale d'oxygène (VO2max) et les performances sont déterminées lors d'un test graduel sur vélo ergométrique jusqu'à l'épuisement. Avant le test, les sujets s'échauffent pendant 15 min. On dit aux sujets de garder une cadence de 80 à 100 tr/min pendant le test. Pendant l'échauffement et le test incrémental, les échanges gazeux sont mesurés respiration par respiration.

Après le test VO2max, la technique d'inhalation est pratiquée avec un appareil de démonstration.

Essais pharmacocinétiques

En EXP1, les sujets se retrouvent au laboratoire pour deux essais :

Essai A1 : Inhalation supra-thérapeutique de Relvar® 22/184 (4 bouffées) une fois Essai A2 : Inhalation supra-thérapeutique de Relvar® 22/184 (4 bouffées) quotidiennement pendant 7 jours

En EXP2, les sujets se retrouvent au laboratoire pour quatre essais :

Essai A1 : Inhalation supra-thérapeutique de Relvar® 22/184 (4 bouffées) une fois Essai A2 : Inhalation supra-thérapeutique de Relvar® 22/184 (4 bouffées) quotidiennement pendant 7 jours Essai B1 : Inhalation thérapeutique de Relvar® 22/184 (1 bouffée) une fois Essai B2 : Inhalation thérapeutique de Relvar® 22/184 (1 bouffée) quotidiennement pendant 7 jours

Au cours de chacun des essais, les sujets se réunissent le matin après une nuit de jeûne. Un échantillon d'urine est prélevé et les sujets ingèrent un repas et une boisson standardisés. Une heure après le repas, le médicament à l'étude est administré pendant la supervision et les sujets commencent à effectuer 60 minutes d'exercice sur un vélo ergomètre. L'exercice est basé sur la VO2max individuelle des sujets. Pour simuler les changements d'intensité lors des étapes de compétition réelles, le protocole d'exercice est effectué à différentes intensités de changement, mais toujours à une charge relative de VO2max des sujets pour des comparaisons interindividuelles. Les sujets sont autorisés à boire de l'eau pendant l'exercice.

Après l'exercice, les sujets restent inactifs pour le reste de l'essai. Trois heures après l'administration du médicament à l'étude, les sujets reçoivent un déjeuner et une boisson standardisés.

L'urine est recueillie 0-1, 1-2, 2-4, 4-6, 6-8, 8-12, 12-16, 16-24, 24-36, 36-48 et 48-72 h après l'administration ( correspondant à 0-71 h post exercice).

Des échantillons de sang veineux sont prélevés par un cathéter dans la veine antécubitale ½, 1½, 3, 5, 7 et 10 h après l'administration.

Des instructions détaillées pour le prélèvement, le traitement, le stockage et le transport des échantillons d'urine et de sang seront fournies dans le manuel de procédures de l'étude) Concernant l'étude pilote (EXP1) et l'étude principale (EXP2) : Entre les essais 1 et 2, les sujets reçoivent un inhalateur Relvar® pendant six jours d'utilisation à domicile de 4 bouffées par jour, qui seront surveillées par le personnel via Skype ou appel vidéo Facetime au même moment de la journée que lors de l'essai 1. Vingt-quatre heures après le sixième jour d'inhalation à domicile, les sujets se rencontrent pour l'essai 2. Dans EXP1, l'essai A1 et l'essai A2 sont séparés par un minimum d'une semaine pour assurer l'élimination. Dans EXP2, les essais A1 et A2 et B1 et B2 sont séparés d'au moins 1 semaine pour garantir l'élimination.

Fin de l'essai L'essai est terminé lorsque le dernier patient s'est rendu à la dernière visite. L'étude pilote (EXP1) devrait se terminer fin 2018 et la grande étude devrait se terminer fin 2019.