Traitement de l'arthrose avec du tissu adipeux autologue microfragmenté.

2 Objectif de l'étude Étudier si l'injection intra-articulaire de tissu adipeux microfragmenté autologue préparé à l'aide du système Lipogems affecte le résultat rapporté par le patient chez les patients souffrant d'arthrose du genou.

Hypothèse Le traitement avec du tissu adipeux autologue microfragmenté a le potentiel d'inverser les changements dégénératifs des genoux atteints d'arthrose. Le patient connaîtra une meilleure santé rapportée par le patient par rapport au traitement par placebo.

Hypothèse nulle Il n'y a pas de différence dans les résultats rapportés par les patients lorsque le traitement avec du tissu adipeux autologue microfragmenté est comparé au traitement par placebo.

3 Contexte L'arthrose (OA) du genou est une maladie articulaire destructrice, provoquant une dégénérescence du cartilage, des lésions de l'os sous-jacent et des modifications morphologiques de l'articulation1. Il s'agit d'un problème majeur de santé publique en raison de l'allongement de l'espérance de vie d'une population vieillissante2,3. Aucun traitement médical approuvé qui inverse les changements morphologiques n'existe actuellement. Le traitement conventionnel comprend la physiothérapie, les analgésiques, les appareils orthopédiques et le remplacement chirurgical du genou en phase terminale de l'arthrose4.

Au cours de la dernière décennie, les chercheurs ont commencé à explorer le potentiel de régénération des cellules souches mésenchymateuses (CSM) dans l'OA5. Les CSM sont des cellules progénitrices multipotentes capables de donner naissance à des ostéocytes, des adipocytes, des chondrocytes, des myoblastes et des ténocytes6. Les CSM ont été utilisées pour la première fois pour traiter les anomalies chondrales en 19987 et pour traiter l'arthrose en 20028. Depuis lors, un certain nombre de rapports de cas et de séries prospectives ont été publiés montrant un effet significatif à court et à long terme sur la douleur et l'épaisseur du cartilage5. La dernière série de cas prospective de 1 128 patients impliquant 1 856 articulations a montré une amélioration d'au moins 50 % chez 86 % des patients à 3 mois et 91 % des patients à 12 mois en utilisant un score de résultat modifié pour l'arthrose du genou/de la hanche (KOOS/HOOS) questionnaire9. Seulement 0,9% des patients n'ont pas montré d'amélioration après le traitement. Cependant, lors de l'interprétation de ces études, il convient de garder à l'esprit qu'elles sont toutes des preuves de niveau quatre et qu'elles sont donc sujettes à des biais.

Aucun effet indésirable grave tel qu'une infection ou une formation néoplasique n'a été observé lors du traitement par MSC de l'OA9,10. Les thérapies cellulaires non manipulées ou peu manipulées ont été utilisées dans un large éventail de conditions médicales, notamment : accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, maladie de Crohn, polyarthrite rhumatoïde et augmentation mammaire. Plus de 17 000 articles scientifiques ont été publiés faisant état du traitement de plus de 320 000 patients11. Aucun problème de sécurité grave n'a été soulevé12.

Les cellules souches mésenchymateuses peuvent provenir de la moelle osseuse ou du tissu adipeux5. La plupart des recherches ont été effectuées sur des cellules souches dérivées de la moelle osseuse. Des études ont montré des résultats prometteurs, mais en 2016, une étude randomisée n'a trouvé aucun effet du traitement actif avec un concentré d'aspiration de moelle osseuse par rapport à un placebo avec une solution saline dans le traitement des genoux arthritiques13. Au cours des dernières années, une série d'études ont été publiées montrant l'effet prometteur des cellules souches mésenchymateuses dérivées de l'adipose (AMSC). En utilisant l'AMSC, une grande quantité de cellules peut être récoltée à partir d'un petit volume de tissu, évitant ainsi le processus coûteux et long d'expansion des cellules en culture5,9.

On pense que les cellules souches mésenchymateuses sont capables d'activer et d'influencer le microenvironnement en servant de "pharmacie régulée par site" 14. L'utilisation de cellules souches mésenchymateuses d'origine adipeuse dans le traitement de l'arthrose a suscité un énorme intérêt ces dernières années15,16, et les problèmes réglementaires complexes qui s'appliquent aux cellules traitées et/ou expansées enzymatiques ont conduit au développement de tissus manipulés de manière minimale17. Le système Lipogems est l'un de ces systèmes où le tissu adipeux est microfragmenté et lavé des résidus sanguins. Le produit ainsi obtenu est sûr (approbation FDA en 2016) et serait efficace dans le traitement de différentes pathologies18, mais les preuves de premier niveau manquent.

Dans une étude pilote de 20 patients atteints d'arthrose du genou réalisée par le groupe de recherche à l'origine du présent projet, le système Lipogems a montré des résultats prometteurs (soumis). Aucun problème de sécurité n'a été soulevé et les patients se sont améliorés de 13 à 21 dans les cinq sous-échelles de KOOS à 3 et 12 mois de suivi. Le système Lipogems est introduit sur le marché danois en 2018. Il est urgent de réaliser un ECR de pointe comparant le système Lipogems à un placebo dans le traitement de l'arthrose du genou.

4 Conception de l'étude 4.1 Implication des patients dans la conception de l'étude Afin d'assurer le plus haut degré de pertinence de l'étude, des entretiens qualitatifs ont été menés avec 10 patients souffrant d'arthrose du genou qui seraient considérés comme éligibles à l'inclusion. On leur a posé les deux questions suivantes : 1) Quel est votre plus gros problème concernant votre(vos) genou(x) ? 2) Quels sont vos critères de succès les plus importants après une intervention sur votre(vos) genou(x) ? Sur la base des réponses, des critères d'évaluation ont été développés et choisis.

4.5 Calendrier L'inclusion des patients est prévue à partir du 15 novembre 2018. La période d'étude prévue est de 4 ans; le recrutement proprement dit devrait s'étaler sur 1 an et demi, à condition d'inclure en moyenne 8 patients par mois.

4.6 Arrêt de l'essai Si un événement indésirable critique est considéré comme ayant un lien de causalité avec le traitement, le chef de projet est chargé d'engager une discussion avec les autres investigateurs sur l'opportunité d'arrêter l'essai.

4.7 Suivi Des investigations de suivi sont effectuées après 3, 6, 12 et 24 mois. L'infirmière de l'étude 1 effectue le suivi dans la clinique externe. Si les patients ne se présentent pas pour une enquête de suivi, ils seront contactés par téléphone jusqu'à trois fois et il leur sera demandé de retourner les questionnaires remplis par courrier.

4.8 Enregistrement des données Toutes les données pertinentes sont enregistrées RedCap dans une base de données spécialement conçue pour l'essai. L'enregistrement des données sera signalé à l'Agence danoise de protection des données.

Les données suivantes sont enregistrées :

4.8.1 Inclusion Date de l'examen. Numéro de sécurité sociale Paramètres démographiques : Âge, sexe. Paramètres de risque : score ASA, tabagisme, diabète, maladie coronarienne, maladie rhumatismale (PR ou maladie du tissu conjonctif).

Type de travail Activité sportive Échelle d'activité KOOS Tegner Score de Kellgren-Lawrence

4.8.2 Suivi à 3, 6 et 12 mois Date de l'examen. Changement de statut professionnel Activité sportive KOOS Tegner Activity Scale Morbidité du site donneur

4.9 Matériel biologique

Une biobanque de recherche est créée pour le stockage des tissus. Les tissus suivants seront stockés :

Échantillon de la greffe.

5 Population Sont éligibles à l'inclusion les patients souffrant de douleurs et de troubles fonctionnels dus à l'arthrose du genou et adressés dans l'un des services participants. Les patients remplissant les critères d'inclusion mais ne souhaitant pas participer sont traités selon le schéma thérapeutique standard du service.

5.1 Procédure d'inclusion Les patients adressés au service d'orthopédie des hôpitaux concernés sont vus en clinique externe. S'ils remplissent les critères d'inclusion, ils seront informés verbalement de l'étude, recevront des informations écrites sur le patient et se verront proposer un rendez-vous avec l'infirmière de l'étude 1 et un chirurgien investigateur.

Lors de ce rendez-vous, il est réévalué si le patient répond aux critères d'inclusion. Si tel est le cas, le patient sera à nouveau informé verbalement de l'étude et aura la possibilité - sur une base informée et sans aucune pression - de décider s'il souhaite participer à l'essai. Le patient est informé de son droit à 24 heures de réflexion.

Tous les patients dont l'éligibilité est évaluée sont enregistrés conformément aux exigences du conjoint.

7 Sécurité 7.1 Risques et effets secondaires L'équipe du projet a réalisé une étude pilote ne soulevant aucun problème majeur de sécurité (le manuscrit résultant est soumis pour publication). Les thérapies cellulaires non manipulées ou peu manipulées ont été utilisées dans un large éventail de conditions médicales, notamment : accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, maladie de Crohn, polyarthrite rhumatoïde et augmentation mammaire. Plus de 17 000 articles scientifiques ont été publiés faisant état du traitement de plus de 320 000 patients11. Aucun problème de sécurité grave n'a été soulevé12. Cependant, il y a toujours le risque d'effets secondaires inconnus.

7.2 Éducation et formation Le personnel formé sur les sites d'investigation effectuera le traitement, les observations et les mesures.

7.3 Événements indésirables Dans ce contexte, les événements indésirables sont définis comme tout résultat, symptôme ou maladie involontaire et défavorable qui survient, qu'il soit considéré comme lié à l'étude ou non. Les événements indésirables seront enregistrés.

8 Statistiques 8.1 Taille de l'échantillon 120 patients seront inclus ; 60 patients dans chaque groupe. Le calcul de la taille de l'échantillon est basé sur une différence cliniquement pertinente de 10 points dans le KOOS, un écart type (SD) de 15 et une puissance de 0,90 (bilatérale). 98 patients sont nécessaires ; en raison du risque d'abandon 120 patients seront inclus ; 60 dans chaque groupe. Le SD utilisé et la différence cliniquement pertinente sont recommandés sur KOOS.NU

. 8.2 Analyse des critères d'évaluation Les deux groupes sont décrits de manière descriptive en ce qui concerne les paramètres démographiques ainsi que les critères d'évaluation primaires et secondaires. La comparaison des résultats primaires et secondaires des deux groupes se fait par l'utilisation de statistiques pertinentes en fonction des caractéristiques et de la distribution des variables. Le changement des résultats sur une période de temps est décrit au sein de chaque groupe.

Tous les tests statistiques seront effectués au niveau de signification bilatéral de 5 %, et des intervalles de confiance de 95 % seront présentés, le cas échéant. Aucune analyse intermédiaire formelle n'est prévue et, par conséquent, aucun test statistique n'aura lieu avant l'analyse d'un an. L'analyse d'un an aura lieu une fois que tous les participants auront terminé leur suivi d'un an et qu'un temps suffisant aura été accordé pour la saisie et la validation des données.

Avant toute analyse, le modèle de données manquantes sera étudié et les raisons des données manquantes seront obtenues et résumées si possible. L'analyse principale sera menée comme une analyse en intention de traiter, qui inclut tous les participants avec des données de résultats manquantes, à moins qu'il n'y ait des preuves claires que son hypothèse sous-jacente est inappropriée. Une analyse de sensibilité sera effectuée pour évaluer la robustesse des résultats en imputant les données manquantes à l'aide d'imputations multiples sous des hypothèses manquantes au hasard et manquantes non aléatoires. Des analyses per protocole seront également effectuées.

11 Éthique 11.1 Considérations éthiques L'étude est menée conformément aux principes de la Déclaration d'Helsinki.

11.2 Déclaration de consentement Tous les patients recevront des informations verbales et écrites concernant l'étude. L'inclusion aura lieu après l'obtention d'une déclaration de consentement. Il est de la responsabilité des investigateurs de fournir aux patients des informations verbales et écrites complètes concernant le déroulement de l'étude, son objectif, ses risques et bénéfices potentiels.

12 Traitement des données Toutes les données seront stockées dans RedCap. Les patients seront identifiés par un numéro attribué. À la fin de l'étude, toutes les données identifiables seront détruites. Le projet sera signalé à l'Agence danoise de protection des données. Le projet suivra la loi danoise concernant le stockage et le traitement des données personnelles.