Behandeling van artrose met autoloog, microgefragmenteerd vetweefsel.

2 Doelstelling van het onderzoek Onderzoeken of intra-articulaire injectie met autoloog, gemicrofragmenteerd vetweefsel, geprepareerd met behulp van het Lipogems-systeem, van invloed is op het door de patiënt gerapporteerde resultaat bij patiënten met artrose van de knie.

Hypothese Behandeling met autoloog, microgefragmenteerd vetweefsel heeft het potentieel om degeneratieve veranderingen in knieën met artrose ongedaan te maken. De patiënt zal een betere door de patiënt gerapporteerde gezondheid ervaren in vergelijking met placebobehandeling.

Nulhypothese Er is geen verschil in door de patiënt gerapporteerd resultaat wanneer behandeling met autoloog, gemicrofragmenteerd vetweefsel wordt vergeleken met placebobehandeling.

3 Achtergrond Artrose (OA) van de knie is een destructieve gewrichtsaandoening die degeneratie van kraakbeen, schade aan het onderliggende bot en morfologische veranderingen in het gewricht veroorzaakt1. Het is een groot probleem voor de volksgezondheid vanwege de toegenomen levensverwachting van de vergrijzende bevolking2,3. Er bestaat momenteel geen goedgekeurde medische behandeling die de morfologische veranderingen ongedaan maakt. Conventionele behandeling omvat fysiotherapie, pijnstillers, beugels en bij eindstadium artrose chirurgische knievervanging4.

In de afgelopen tien jaar zijn onderzoekers begonnen met het verkennen van het regeneratieve potentieel van mesenchymale stamcellen (MSC) in OA5. MSC's zijn multipotente voorlopercellen die aanleiding kunnen geven tot osteocyten, adipocyten, chondrocyten, myoblasten en tenocyten6. MSC's werden voor het eerst gebruikt om chondrale defecten te behandelen in 19987 en om artrose te behandelen in 20028. Sindsdien zijn er een aantal casusrapporten en prospectieve series gepubliceerd die een significant korte- en langetermijneffect op pijn en kraakbeendikte laten zien5. Recentelijk toonde een prospectieve casusreeks van 1128 patiënten met 1856 gewrichten een verbetering van ten minste 50% bij 86% van de patiënten na 3 maanden en 91% van de patiënten na 12 maanden met behulp van een gemodificeerde Knee/Hip Osteoarthritis Outcome Score (KOOS/HOOS) vragenlijst9. Slechts 0,9% van de patiënten vertoonde geen verbetering na de behandeling. Bij het interpreteren van deze onderzoeken moet men echter in gedachten houden dat ze allemaal bewijs van niveau vier zijn en als zodanig vatbaar voor vooringenomenheid.

Er zijn geen ernstige nadelige effecten zoals infectie of neoplastische vorming waargenomen bij de behandeling met MSC van OA9,10. Niet-gemanipuleerde of minimaal gemanipuleerde celtherapieën zijn gebruikt bij een breed scala aan medische aandoeningen, waaronder: beroerte, hartinfarct, de ziekte van Crohn, reumatoïde artritis en borstvergroting. Er zijn meer dan 17.000 wetenschappelijke artikelen gepubliceerd over de behandeling van meer dan 320.000 patiënten11. Er zijn geen ernstige veiligheidskwesties aan de orde gesteld12.

Mesenchymale stamcellen kunnen worden verkregen uit beenmerg of vetweefsel5. Het meeste onderzoek is uitgevoerd op stamcellen uit het beenmerg. Studies hebben veelbelovende resultaten opgeleverd, maar in 2016 vond een gerandomiseerde studie geen effect van actieve behandeling met beenmergaspiraatconcentraat in vergelijking met placebo met zoutoplossing bij de behandeling van jichtige knieën13. De afgelopen jaren is een reeks onderzoeken gepubliceerd die het veelbelovende effect van van vetweefsel afgeleide mesenchymale stamcellen (AMSC's) aantonen. Door gebruik te maken van AMSC kan een grote hoeveelheid cellen worden geoogst uit een klein volume weefsel, waardoor het kostbare en tijdrovende proces van het uitbreiden van de cellen in kweek wordt vermeden5,9.

Van mesenchymale stamcellen wordt gedacht dat ze in staat zijn om de micro-omgeving te activeren en te beïnvloeden door te dienen als "een plaatsgebonden drogisterij" 14. Het gebruik van van vetweefsel afgeleide mesenchymale stamcellen bij de behandeling van OA heeft de afgelopen jaren enorm veel belangstelling gehad15,16, en de complexe regelgevingskwesties die van toepassing zijn op enzymatisch behandelde en/of geëxpandeerde cellen hebben geleid tot de ontwikkeling van minimaal gemanipuleerd weefsel17. Het Lipogems-systeem is zo'n systeem waarbij het vetweefsel wordt gemicrofragmenteerd en vrij van bloedresten wordt gewassen. Het resulterende product is veilig (FDA-goedkeuring in 2016) en zou effectief zijn bij de behandeling van verschillende pathologieën18, maar bewijs op niveau één ontbreekt.

In een pilootstudie van 20 patiënten met knieartrose, uitgevoerd door de onderzoeksgroep achter het huidige project, liet het Lipogems-systeem veelbelovende resultaten zien (ingediend). Er waren geen veiligheidsproblemen en de patiënten verbeterden van 13 naar 21 in de vijf subschalen van KOOS na 3 en 12 maanden follow-up. Het Lipogems-systeem wordt in 2018 op de Deense markt geïntroduceerd. Er is een dringende behoefte aan het uitvoeren van een state-of-the-art RCT waarin het Lipogems-systeem wordt vergeleken met placebo bij de behandeling van artrose van de knie.

4 Opzet van de studie 4.1 Betrokkenheid van de patiënt bij de opzet van de studie Om de hoogst mogelijke relevantie van de studie te waarborgen, werden kwalitatieve interviews gehouden met 10 patiënten met artrose van de knie die in aanmerking zouden komen voor opname. Ze werden de volgende twee vragen gesteld: 1) Wat is uw grootste probleem met betrekking tot uw knie(ën)? 2) Wat zijn uw belangrijkste succescriteria na een ingreep aan uw knie(ën)? Op basis van de antwoorden werden eindpunten ontwikkeld en gekozen.

4.5 Tijdschema Inclusie van patiënten is gepland om te beginnen op 15 november 2018. De verwachte studieperiode is 4 jaar; de werving zelf zal naar verwachting 1½ jaar duren, op voorwaarde dat er gemiddeld 8 patiënten per maand worden geïncludeerd.

4.6 Beëindiging van het onderzoek Als wordt aangenomen dat een kritieke bijwerking een causaal verband heeft met de behandeling, is de projectmanager verantwoordelijk om een ​​discussie met de andere onderzoekers op gang te brengen over de vraag of het onderzoek moet worden beëindigd.

4.7 Vervolgonderzoek Vervolgonderzoek vindt plaats na 3, 6, 12 en 24 maanden. Studieverpleegkundige 1 voert nacontrole uit op de polikliniek. Als patiënten niet komen opdagen voor vervolgonderzoek, worden ze maximaal drie keer telefonisch gecontacteerd en gevraagd om ingevulde vragenlijsten per post terug te sturen.

4.8 Gegevensregistratie Alle relevante gegevens worden RedCap vastgelegd in een speciaal voor de proef ingerichte database. De gegevensregistratie wordt gerapporteerd aan het Deense bureau voor gegevensbescherming.

De volgende gegevens worden geregistreerd:

4.8.1 Opname Datum examen. Burgerservicenummer Demografische parameters: Leeftijd, geslacht. Risicoparameters: ASA-score, roken, diabetes, coronaire hartziekte, reumatische aandoening (RA of bindweefselziekte).

Soort werk Sportactiviteit KOOS Tegner Activiteitenschaal Kellgren-Lawrence-score

4.8.2 Follow-up na 3, 6 en 12 maanden Datum van onderzoek. Verandering in werkstatus Sportactiviteit KOOS Tegner Activiteitenschaal Donorplaatsmorbiditeit

4.9 Biologisch materiaal

Voor de opslag van weefsel wordt een onderzoeksbiobank aangelegd. Het volgende weefsel wordt opgeslagen:

Voorbeeld van het transplantaat.

5 Populatie Patiënten die lijden aan pijn en functiebeperking als gevolg van knieartrose en verwezen zijn naar één van de deelnemende afdelingen komen in aanmerking voor opname. Patiënten die voldoen aan de inclusiecriteria maar niet wensen deel te nemen, worden behandeld volgens het standaardregime van de afdeling.

5.1 Inclusieprocedure Patiënten die zijn verwezen naar de orthopedische afdeling van de betrokken ziekenhuizen worden op de polikliniek gezien. Als ze aan de inclusiecriteria voldoen, worden ze mondeling op de hoogte gebracht van het onderzoek, krijgen ze schriftelijke patiëntinformatie en wordt een afspraak aangeboden met onderzoeksverpleegkundige 1 en een onderzoekend chirurg.

Bij deze afspraak wordt opnieuw beoordeeld of de patiënt voldoet aan de inclusiecriteria. Als dat het geval is, wordt de patiënt nogmaals mondeling op de hoogte gebracht van het onderzoek en krijgt hij/zij de gelegenheid - op geïnformeerde basis zonder enige druk - om te beslissen of hij/zij wil deelnemen aan het onderzoek. De patiënt wordt gewezen op zijn/haar recht op 24 uur bedenktijd.

Alle patiënten die zijn beoordeeld op geschiktheid, worden geregistreerd volgens de partnervereisten.

7 Veiligheid 7.1 Risico's en bijwerkingen Het projectteam heeft een pilotstudie uitgevoerd die geen grote veiligheidsproblemen opleverde (het resulterende manuscript wordt ingediend voor publicatie). Niet-gemanipuleerde of minimaal gemanipuleerde celtherapieën zijn gebruikt bij een breed scala aan medische aandoeningen, waaronder: beroerte, hartinfarct, de ziekte van Crohn, reumatoïde artritis en borstvergroting. Er zijn meer dan 17.000 wetenschappelijke artikelen gepubliceerd over de behandeling van meer dan 320.000 patiënten11. Er zijn geen ernstige veiligheidskwesties aan de orde gesteld12. Er is echter altijd het risico van onbekende bijwerkingen.

7.2 Opleiding en training Getraind personeel op de onderzoekslocaties voert behandelingen, observaties en metingen uit.

7.3 Bijwerkingen In deze context worden bijwerkingen gedefinieerd als elke onbedoelde, ongunstige bevinding, symptoom of ziekte die zich voordoet, ongeacht of dit wordt beschouwd als verband houdend met het onderzoek of niet. Bijwerkingen worden geregistreerd.

8 Statistieken 8.1 Steekproefomvang Er worden 120 patiënten geïncludeerd; 60 patiënten in elke groep. De berekening van de steekproefomvang is gebaseerd op een klinisch relevant verschil van 10 punten in KOOS, een standaarddeviatie (SD) van 15 en een power van 0,90 (tweezijdig). Er zijn 98 patiënten nodig; vanwege het risico op uitval worden 120 patiënten geïncludeerd; 60 in elke groep. De gebruikte SD en klinisch relevant verschil worden geadviseerd op KOOS.NU

. 8.2 Analyse van eindpunten De twee groepen worden beschrijvend beschreven met betrekking tot demografische parameters en primaire en secundaire eindpunten. Vergelijking van de primaire en secundaire uitkomsten van beide groepen wordt gedaan door gebruik te maken van relevante statistieken op basis van de kenmerken en verdeling van de variabelen. Binnen elke groep wordt de verandering van de uitkomsten in de loop van de tijd beschreven.

Alle statistische tests worden uitgevoerd op het tweezijdige significantieniveau van 5% en waar nodig worden betrouwbaarheidsintervallen van 95% weergegeven. Er zijn geen formele tussentijdse analyses gepland en daarom zullen er geen statistische toetsingen plaatsvinden tot de eenjarige analyse. De analyse van een jaar vindt plaats nadat alle deelnemers hun follow-up van een jaar hebben voltooid en er voldoende tijd is genomen voor gegevensinvoer en validatie.

Voorafgaand aan elke analyse wordt het patroon van ontbrekende gegevens onderzocht en worden de redenen voor ontbrekende gegevens verkregen en waar mogelijk samengevat. De primaire analyse zal worden uitgevoerd als een intention-to-treat-analyse, die alle deelnemers met ontbrekende uitkomstgegevens omvat, tenzij er duidelijk bewijs is dat de onderliggende aanname ongepast is. Er zal een gevoeligheidsanalyse worden uitgevoerd om de robuustheid van de resultaten te beoordelen door ontbrekende gegevens te imputeren met behulp van meerdere imputaties onder zowel de aannames willekeurig ontbreken als ontbrekende niet-willekeurige aannames. Per protocol zullen ook analyses worden uitgevoerd.

11 Ethiek 11.1 Ethische overwegingen Het onderzoek wordt uitgevoerd in overeenstemming met de principes van de Verklaring van Helsinki.

11.2 Toestemmingsverklaring Alle patiënten krijgen mondelinge en schriftelijke informatie over het onderzoek. De opname vindt plaats nadat een toestemmingsverklaring is verkregen. Het is de verantwoordelijkheid van de onderzoekers om patiënten uitgebreide mondelinge en schriftelijke informatie te verstrekken over het verloop van de studie, het doel, de mogelijke risico's en voordelen.

12 Gegevensverwerking Alle gegevens worden opgeslagen in RedCap. De patiënten worden geïdentificeerd met een toegewezen nummer. Na voltooiing van het onderzoek worden alle identificeerbare gegevens vernietigd. Het project zal worden gerapporteerd aan het Deense bureau voor gegevensbescherming. Het project volgt de Deense wet betreffende opslag en verwerking van persoonsgegevens.