Tratamento da osteoartrite com tecido adiposo microfragmentado autólogo.

2 Objetivo do estudo Investigar se a injeção intra-articular com tecido adiposo microfragmentado autólogo preparado com o sistema Lipogems afeta o resultado relatado pelo paciente em pacientes com osteoartrite do joelho.

Hipótese O tratamento com tecido adiposo microfragmentado autólogo tem o potencial de reverter alterações degenerativas em joelhos com osteoartrite. O paciente experimentará uma melhor saúde relatada pelo paciente em comparação com o tratamento com placebo.

Hipótese nula Não há diferença no resultado relatado pelo paciente quando o tratamento com tecido adiposo microfragmentado autólogo é comparado ao tratamento com placebo.

3 Contexto A osteoartrite (OA) do joelho é uma doença articular destrutiva, causando degeneração da cartilagem, dano ao osso subjacente e alterações morfológicas na articulação1. É um grande problema de saúde pública devido ao aumento da expectativa de vida da população idosa2,3. Atualmente não existe tratamento médico aprovado que reverta as alterações morfológicas. O tratamento convencional inclui fisioterapia, analgésicos, órteses e substituição cirúrgica do joelho na OA terminal4.

Durante a última década, os pesquisadores começaram a explorar o potencial regenerativo das células-tronco mesenquimais (MSC) na OA5. As MSCs são células progenitoras multipotentes capazes de dar origem a osteócitos, adipócitos, condrócitos, mioblastos e tenócitos6. As MSCs foram usadas pela primeira vez para tratar defeitos condrais em 19987 e para tratar OA em 20028. Desde então, vários relatos de casos e séries prospectivas foram publicados mostrando efeitos significativos de curto e longo prazo na dor e na espessura da cartilagem5. A mais recente série de casos prospectivos de 1.128 pacientes envolvendo 1.856 articulações mostrou uma melhora de pelo menos 50% em 86% dos pacientes em 3 meses e 91% dos pacientes em 12 meses usando uma pontuação de resultado de osteoartrite de joelho/quadril modificada (KOOS/HOOS) questionário9. Apenas 0,9% dos pacientes não apresentaram melhora após o tratamento. No entanto, ao interpretar esses estudos, deve-se ter em mente que todos eles são evidências de nível quatro e, como tal, propensos a vieses.

Nenhum efeito adverso grave como infecção ou formação neoplásica foi observado no tratamento com MSC da OA9,10. Terapias celulares não manipuladas ou minimamente manipuladas têm sido usadas em uma ampla gama de condições médicas, incluindo: acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, doença de Crohn, artrite reumatóide e aumento de mama. Já foram publicados mais de 17.000 artigos científicos relatando o tratamento de mais de 320.000 pacientes11. Nenhum problema grave de segurança foi levantado12.

As células-tronco mesenquimais podem ser derivadas da medula óssea ou do tecido adiposo5. A maioria das pesquisas foi realizada em células-tronco derivadas da medula óssea. Estudos têm mostrado resultados promissores, mas em 2016 um estudo randomizado não encontrou efeito do tratamento ativo com concentrado de aspirado de medula óssea em comparação com placebo com solução salina no tratamento de joelhos artríticos13. Nos últimos anos, uma série de estudos foi publicada mostrando o efeito promissor das células-tronco mesenquimais derivadas do tecido adiposo (AMSCs). Ao usar AMSC, uma grande quantidade de células pode ser colhida de um pequeno volume de tecido, evitando assim o processo caro e demorado de expandir as células em cultura5,9.

Acredita-se que as células-tronco mesenquimais sejam capazes de ativar e influenciar o microambiente, servindo como "uma drogaria regulada pelo local" 14. O uso de células-tronco mesenquimais derivadas de tecido adiposo no tratamento da OA tem despertado grande interesse nos últimos anos15,16, e as complexas questões regulatórias aplicáveis ​​a células tratadas e/ou expandidas enzimáticas levaram ao desenvolvimento de tecidos minimamente manipulados17. O sistema Lipogems é um desses sistemas onde o tecido adiposo é microfragmentado e lavado sem resíduos de sangue. O produto resultante é seguro (aprovação do FDA em 2016) e é considerado eficaz no tratamento de diferentes patologias18, mas faltam evidências de nível um.

Em um estudo piloto de 20 pacientes com OA de joelho realizado pelo grupo de pesquisa por trás do presente projeto, o sistema Lipogems mostrou resultados promissores (submetido). Nenhuma questão de segurança foi levantada e os pacientes melhoraram de 13 para 21 nas cinco subescalas de KOOS em 3 e 12 meses de acompanhamento. O sistema Lipogems é introduzido no mercado dinamarquês em 2018. Há uma necessidade premente de realizar um ECR de última geração comparando o sistema Lipogems com placebo no tratamento da OA de joelho.

4 Desenho do estudo 4.1 Envolvimento do paciente no desenho do estudo A fim de garantir o maior grau de relevância do estudo, foram realizadas entrevistas qualitativas com 10 pacientes com OA do joelho que seriam considerados elegíveis para inclusão. Foram feitas as duas perguntas a seguir: 1) Qual é o seu maior problema em relação ao(s) seu(s) joelho(s)? 2) Quais são seus critérios de sucesso mais importantes após um procedimento no(s) joelho(s)? Com base nas respostas, os pontos finais foram desenvolvidos e escolhidos.

4.5 Cronograma A inclusão de pacientes está prevista para começar em 15 de novembro de 2018. O período de estudo previsto é de 4 anos; espera-se que o recrutamento em si dure 1 ano e meio, desde que uma média de 8 pacientes seja incluída por mês.

4.6 Término do estudo Se um evento adverso crítico for considerado como tendo uma relação causal com o tratamento, o gerente do projeto é responsável por iniciar uma discussão com os outros investigadores sobre se o estudo deve ser encerrado.

4.7 Acompanhamento As investigações de acompanhamento são realizadas após 3, 6, 12 e 24 meses. A enfermeira do estudo 1 realiza acompanhamento no ambulatório. Se os pacientes não comparecerem para investigação de acompanhamento, eles serão contatados por telefone até três vezes e serão solicitados a devolver os questionários preenchidos por correio.

4.8 Registo de dados Todos os dados relevantes são registados no RedCap numa base de dados especificamente concebida para o ensaio. O registro de dados será relatado à Agência Dinamarquesa de Proteção de Dados.

Os seguintes dados são registrados:

4.8.1 Data de inclusão do exame. Número de segurança social Parâmetros demográficos: Idade, sexo. Parâmetros de risco: pontuação ASA, tabagismo, diabetes, doença coronariana, doença reumática (AR ou doença do tecido conjuntivo).

Tipo de trabalho Atividade esportiva KOOS Tegner Activity Scale Kellgren-Lawrence score

4.8.2 Acompanhamento aos 3, 6 e 12 meses Data do exame. Mudança no status de trabalho Atividade esportiva KOOS Tegner Activity Scale Morbidade no local doador

4.9 Material biológico

Um biobanco de pesquisa é criado para armazenamento de tecidos. O seguinte tecido será armazenado:

Amostra do enxerto.

5 População Os pacientes que sofrem de dor e comprometimento funcional devido à osteoartrite do joelho e encaminhados para um dos departamentos participantes são elegíveis para inclusão. Os pacientes que preenchem os critérios de inclusão, mas não desejam participar, são tratados de acordo com o regime padrão do departamento.

5.1 Procedimento de inclusão Os pacientes encaminhados ao departamento de ortopedia dos hospitais envolvidos são atendidos no ambulatório. Se eles preencherem os critérios de inclusão, eles serão informados verbalmente sobre o estudo, receberão informações escritas do paciente e uma consulta com a enfermeira 1 do estudo e um cirurgião investigador.

Nesta consulta é reavaliado se o paciente preenche os critérios de inclusão. Nesse caso, o paciente será mais uma vez informado verbalmente sobre o estudo e terá a oportunidade - de forma informada, sem qualquer pressão - de decidir se deseja participar do estudo. O paciente é informado do seu direito a 24 horas de reflexão.

Todos os pacientes avaliados para elegibilidade são registrados de acordo com os requisitos do consorte.

7 Segurança 7.1 Riscos e efeitos colaterais A equipe do projeto realizou um estudo piloto sem maiores problemas de segurança (o manuscrito resultante é enviado para publicação). Terapias celulares não manipuladas ou minimamente manipuladas têm sido usadas em uma ampla gama de condições médicas, incluindo: acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, doença de Crohn, artrite reumatóide e aumento de mama. Mais de 17.000 artigos científicos foram publicados relatando o tratamento de mais de 320.000 pacientes11. Nenhum problema grave de segurança foi levantado12. No entanto, há sempre o risco de efeitos colaterais desconhecidos.

7.2 Educação e treinamento Pessoal treinado nos locais de investigação realizará tratamento, observações e medições.

7.3 Eventos adversos Neste contexto, eventos adversos são definidos como qualquer achado, sintoma ou doença não intencional e desfavorável que ocorra, seja considerado ou não relacionado ao estudo. Os eventos adversos serão registrados.

8 Estatísticas 8.1 Tamanho da Amostra Serão incluídos 120 pacientes; 60 pacientes em cada grupo. O cálculo do tamanho da amostra é baseado em uma diferença clinicamente relevante de 10 pontos em KOOS, um desvio padrão (DP) de 15 e poder de 0,90 (bilateral). são necessários 98 pacientes; pelo risco de abandono serão incluídos 120 pacientes; 60 em cada grupo. O SD usado e a diferença clínica relevante são recomendados em KOOS.NU

. 8.2 Análise de endpoints Os dois grupos são descritos descritivamente em relação a parâmetros demográficos, bem como endpoints primários e secundários. A comparação dos desfechos primários e secundários de ambos os grupos é feita por meio de estatísticas relevantes de acordo com as características e distribuição das variáveis. A mudança dos resultados durante um período de tempo é descrita dentro de cada grupo.

Todos os testes estatísticos serão realizados no nível de significância bilateral de 5% e intervalos de confiança de 95% serão apresentados quando apropriado. Nenhuma análise interina formal está planejada e, portanto, nenhum teste estatístico ocorrerá até a análise de um ano. A análise de um ano ocorrerá depois que todos os participantes concluírem seu acompanhamento de um ano e tiver sido concedido tempo suficiente para a entrada e validação dos dados.

Antes de qualquer análise, o padrão de dados ausentes será investigado e as razões para os dados ausentes serão obtidas e resumidas sempre que possível. A análise primária será conduzida como uma análise de intenção de tratar, que inclui todos os participantes com dados de resultado ausentes, a menos que haja evidência clara de que sua suposição subjacente é inadequada. A análise de sensibilidade será realizada para avaliar a robustez dos resultados, imputando dados ausentes usando imputações múltiplas sob as hipóteses de falta aleatória e falta não aleatória. Também serão realizadas análises por protocolo.

11 Ética 11.1 Considerações éticas O estudo é realizado de acordo com os princípios da Declaração de Helsinki.

11.2 Declaração de consentimento Todos os pacientes receberão informações verbais e escritas sobre o estudo. A inclusão ocorrerá após a obtenção de uma declaração de consentimento. É responsabilidade dos investigadores fornecer aos pacientes informações verbais e escritas abrangentes sobre o curso do estudo, propósito, riscos potenciais e benefícios.

12 Processamento de dados Todos os dados serão armazenados no RedCap. Os pacientes serão identificados por um número atribuído. Após a conclusão do estudo, todos os dados identificáveis ​​serão destruídos. O projeto será relatado à Agência Dinamarquesa de Proteção de Dados. O projeto seguirá a lei dinamarquesa relativa ao armazenamento e manuseio de dados pessoais.