Osteoarthritis kezelése autológ, mikrofragmentált zsírszövettel.

2. A vizsgálat célja Megvizsgálni, hogy a Lipogems rendszerrel készített autológ, mikrofragmentált zsírszövet intraartikuláris injekciója befolyásolja-e a beteg által jelentett eredményt térdízületi osteoarthritisben szenvedő betegeknél.

Hipotézis Az autológ, mikrofragmentált zsírszövettel végzett kezelés megfordíthatja az osteoarthritisben szenvedő térd degeneratív elváltozásait. A beteg a placebo-kezeléshez képest jobb egészségi állapotot fog tapasztalni.

Nullhipotézis Nincs különbség a betegek által jelentett kimenetelben, ha az autológ, mikrofragmentált zsírszövettel végzett kezelést placebo-kezeléssel hasonlítják össze.

3 Háttér A térd osteoarthritis (OA) destruktív ízületi betegség, amely a porcok degenerációját, a mögöttes csont károsodását és az ízület morfológiai elváltozásait okozza1. Az idősödő népesség megnövekedett várható élettartama miatt ez jelentős közegészségügyi probléma2,3. Jelenleg nem létezik olyan jóváhagyott orvosi kezelés, amely visszafordítja a morfológiai változásokat. A hagyományos kezelés magában foglalja a fizioterápiát, a fájdalomcsillapítókat, a fogszabályzót és a végstádiumban az OA műtéti térdprotézisét4.

Az elmúlt évtizedben a kutatók elkezdték feltárni a mesenchymális őssejtek (MSC) regenerációs potenciálját OA5-ben. Az MSC-k multipotens progenitor sejtek, amelyek osteocitákat, zsírsejteket, kondrocitákat, mioblasztokat és tenocitákat termelnek6. Az MSC-ket először 19987-ban használták a chondral-defektusok kezelésére, 2002-ban pedig az OA kezelésére8. Azóta számos esetjelentés és prospektív sorozat jelent meg, amelyek jelentős rövid és hosszú távú hatást mutatnak a fájdalomra és a porcvastagságra5. A legutóbbi, 1128 betegből álló, 1856 ízületet érintő prospektív esetsorozat legalább 50%-os javulást mutatott a betegek 86%-ánál 3 hónapos korban és 91%-ánál 12 hónapos korban a módosított térd/csípő osteoarthritis kimeneti pontszám (KOOS/HOOS) alkalmazásával. kérdőív9. Csak a betegek 0,9%-a nem mutatott javulást a kezelés után. E tanulmányok értelmezésekor azonban szem előtt kell tartani, hogy ezek mind a negyedik szintű bizonyítékok, és mint ilyenek, hajlamosak az elfogultságra.

Az OA9,10 MSC-vel végzett kezelés során nem figyeltek meg olyan súlyos mellékhatásokat, mint fertőzés vagy neoplasztikus képződés. A nem manipulált vagy minimálisan manipulált sejtterápiákat számos egészségügyi állapot esetén alkalmazták, beleértve a szélütést, a szívinfarktust, a Crohn-betegséget, a rheumatoid arthritist és a mellnagyobbítást. Több mint 17 000 tudományos cikk jelent meg több mint 320 000 beteg kezeléséről11. Súlyos biztonsági problémák nem merültek fel12.

A mezenchimális őssejtek származhatnak csontvelőből vagy zsírszövetből5. A legtöbb kutatást csontvelőből származó őssejteken végezték. A vizsgálatok ígéretes eredményeket mutattak, de 2016-ban egy randomizált vizsgálat nem talált hatást a csontvelő-aspirát-koncentrátummal végzett aktív kezelésnek a fiziológiás sóoldattal végzett placebóhoz képest az ízületi térdízületek kezelésében13. Az elmúlt években számos tanulmány jelent meg, amelyek a zsírból származó mesenchymális őssejtek (AMSC) ígéretes hatását mutatják. Az AMSC használatával kis mennyiségű szövetből nagy mennyiségű sejt kinyerhető, így elkerülhető a tenyészetben a sejtek szaporításának költséges és időigényes folyamata5,9.

Úgy gondolják, hogy a mezenchimális őssejtek képesek aktiválni és befolyásolni a mikrokörnyezetet azáltal, hogy „helyileg szabályozott gyógyszertárként” szolgálnak 14. A zsírból származó mezenchimális őssejtek alkalmazása az OA kezelésében óriási érdeklődést váltott ki az elmúlt években15,16, és az enzimatikusan kezelt és/vagy expandált sejtekre vonatkozó összetett szabályozási kérdések minimálisan manipulált szövetek kialakulásához vezettek17. A Lipogems rendszer egy ilyen rendszer, ahol a zsírszövetet mikrofragmentálják, és vérmaradványoktól mentesítik. Az így kapott termék biztonságos (az FDA jóváhagyása 2016-ban), és állítólag hatékony a különböző patológiák kezelésében18, de az első szintű bizonyíték hiányzik.

A jelen projekt mögött álló kutatócsoport 20, térd OA-s beteg bevonásával végzett kísérleti vizsgálatában a Lipogems rendszer ígéretes eredményeket mutatott (benyújtva). Nem merültek fel biztonsági kérdések, és a betegek állapota 13-ról 21-re javult a KOOS öt alskálájában a 3. és 12. hónapos követés után. A Lipogems rendszert 2018-ban vezetik be a dán piacon. Sürgős szükség van egy korszerű RCT elvégzésére, amely összehasonlítja a Lipogems rendszert a placebóval a térd OA kezelésében.

4 A vizsgálat felépítése 4.1 A betegek bevonása a vizsgálati tervbe A vizsgálat legmagasabb fokú relevanciájának biztosítása érdekében kvalitatív interjúkat végeztünk 10 térd OA-ban szenvedő beteggel, akik alkalmasnak tekinthetők a felvételre. A következő két kérdést tették fel nekik: 1) Mi a legnagyobb probléma a térdével/térdeivel kapcsolatban? 2) Melyek a siker legfontosabb kritériumai a térd(ek)en végzett beavatkozás után? A válaszok alapján végpontokat dolgoztunk ki és választottunk ki.

4.5 Időbeosztás A betegek bevonása a tervek szerint 2018. november 15-én kezdődik. A várható tanulmányi idő 4 év; maga a toborzás várhatóan másfél évig fog tartani, feltéve, hogy havonta átlagosan 8 beteget vesznek figyelembe.

4.6 A vizsgálat befejezése Ha úgy ítélik meg, hogy egy kritikus nemkívánatos esemény okozati összefüggésben áll a kezeléssel, a projektmenedzser felelős azért, hogy megbeszélést kezdeményezzen a többi vizsgálóval arról, hogy a vizsgálatot le kell-e zárni.

4.7 Nyomon követés A nyomon követési vizsgálatokra 3, 6, 12 és 24 hónap elteltével kerül sor. Az 1. vizsgálati nővér nyomon követést végez a járóbeteg-klinikán. Ha a betegek nem jelennek meg az utóvizsgálaton, legfeljebb háromszor telefonon megkeresik őket, és a kitöltött kérdőíveket postai úton visszaküldik.

4.8 Adatregisztráció Minden lényeges adatot a RedCap egy kifejezetten a próba számára kialakított adatbázisban rögzít. Az adatfelvételt a Dán Adatvédelmi Ügynökségnek jelentjük.

Az alábbi adatok vannak nyilvántartva:

4.8.1 Bevétel A vizsgálat dátuma. Társadalombiztosítási szám Demográfiai paraméterek: Életkor, nem. Kockázati paraméterek: ASA pontszám, dohányzás, cukorbetegség, szívkoszorúér-betegség, reumás betegség (RA vagy kötőszöveti betegség).

Munka típusa Sport tevékenység KOOS Tegner Aktivitás Skála Kellgren-Lawrence pontszám

4.8.2 Nyomon követés 3, 6 és 12 hónapos korban A vizsgálat időpontja. Munkahelyi állapot változása Sporttevékenység KOOS Tegner Activity Skála Donor site morbiditás

4.9 Biológiai anyagok

A szövetek tárolására kutatási biobankot hoznak létre. A következő szövetek kerülnek tárolásra:

Az oltvány mintája.

5 Populáció Azok a betegek jogosultak a felvételre, akik térdízületi osteoarthritis miatt fájdalomban és funkcionális károsodásban szenvednek, és valamelyik részt vevő osztályra utaltak. Azokat a betegeket, akik megfelelnek a felvételi kritériumoknak, de nem kívánnak részt venni, az osztály szokásos kezelési rendje szerint kezelik.

5.1 Bevételi eljárás Az érintett kórházak ortopédiai osztályára utalt betegeket a járóbeteg-szakrendelésen látják el. Ha teljesítik a felvételi kritériumokat, szóban tájékoztatják őket a vizsgálatról, írásos tájékoztatást kapnak a betegről, és időpontot ajánlanak fel az 1. vizsgálati nővérhez és egy vizsgáló sebészhez.

Ezen a találkozón újra felmérik, hogy a beteg megfelel-e a felvételi kritériumoknak. Ha igen, a pácienst ismét szóban tájékoztatják a vizsgálatról, és lehetőséget kapnak arra, hogy - tájékozottan, nyomásgyakorlás nélkül - eldöntse, részt kíván-e venni a vizsgálatban. A beteget tájékoztatják a 24 órás gondolkodáshoz való jogáról.

Az alkalmasság szempontjából értékelt összes beteget a konzorcium követelményeinek megfelelően regisztrálják.

7 Biztonság 7.1 Kockázatok és mellékhatások A projektcsapat kísérleti tanulmányt végzett, amely nem vetett fel komolyabb biztonsági kérdéseket (az így kapott kéziratot közzétételre bocsátják). A nem manipulált vagy minimálisan manipulált sejtterápiákat számos egészségügyi állapot esetén alkalmazták, beleértve a szélütést, a szívinfarktust, a Crohn-betegséget, a rheumatoid arthritist és a mellnagyobbítást. Több mint 17 000 tudományos cikk jelent meg több mint 320 000 beteg kezeléséről11. Súlyos biztonsági problémák nem merültek fel12. Azonban mindig fennáll az ismeretlen mellékhatások kockázata.

7.2 Oktatás és képzés A vizsgálati helyszíneken képzett személyzet végzi a kezelést, a megfigyeléseket és a méréseket.

7.3 Nemkívánatos események Ebben az összefüggésben a nemkívánatos események bármely nem szándékos, kedvezőtlen lelet, tünet vagy betegség, amely fellép, függetlenül attól, hogy összefüggésben van-e a vizsgálattal, vagy sem. A káros eseményeket rögzítik.

8 Statisztika 8.1 Mintanagyság 120 beteget veszünk figyelembe; 60 beteg minden csoportban. A mintanagyság számítása a KOOS 10 pontos klinikailag releváns különbségén, 15-ös szóráson (SD) és 0,90 (kétoldali) teljesítményen alapul. 98 betegre van szükség; a lemorzsolódás veszélye miatt 120 beteget vonnak be; 60-an minden csoportban. A használt SD és a klinikailag releváns különbség a KOOS.NU oldalon ajánlott

. 8.2 A végpontok elemzése A két csoport leíró jellegű leírása a demográfiai paraméterek, valamint az elsődleges és másodlagos végpontok tekintetében. Mindkét csoport elsődleges és másodlagos kimenetelének összehasonlítása a releváns statisztikák felhasználásával történik a változók jellemzőinek és eloszlásának megfelelően. Az egyes csoportokon belül leírják az eredmények időbeli változását.

Minden statisztikai tesztelést a kétoldali 5%-os szignifikanciaszinten kell végrehajtani, és adott esetben 95%-os konfidencia intervallumokat kell bemutatni. Formális időközi elemzéseket nem terveznek, így statisztikai tesztelésre sem kerül sor az egyéves elemzésig. Az egyéves elemzésre azután kerül sor, hogy minden résztvevő befejezte az egyéves nyomon követést, és elegendő időt hagytak az adatok bevitelére és érvényesítésére.

Bármilyen elemzés előtt megvizsgálják a hiányzó adatmintákat, és összegyűjtik a hiányzó adatok okait, és lehetőség szerint összefoglalják. Az elsődleges elemzést a kezelési szándék elemzéseként kell elvégezni, amely magában foglalja az összes hiányzó eredményadatokkal rendelkező résztvevőt, kivéve, ha egyértelmű bizonyíték van arra, hogy a mögöttes feltételezés nem megfelelő. Érzékenységelemzést kell végezni az eredmények robusztusságának értékelésére úgy, hogy a hiányzó adatokat többszörös imputációval imputálja a véletlenszerűen hiányzó és a hiányzó, nem véletlenszerű feltételezések alapján. Protokoll szerinti elemzéseket is végeznek.

11 Etika 11.1 Etikai megfontolások A vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozat elveivel összhangban végezzük.

11.2 Hozzájárulási nyilatkozat Minden beteg szóbeli és írásbeli tájékoztatást kap a vizsgálatról. A felvételre a hozzájáruló nyilatkozat megszerzése után kerül sor. A vizsgálók felelőssége, hogy a betegeket átfogó szóbeli és írásbeli információkkal szolgálják a vizsgálat menetéről, céljáról, lehetséges kockázatairól és előnyeiről.

12 Adatfeldolgozás Az összes adatot a RedCap tárolja. A betegeket egy hozzárendelt szám alapján azonosítják. A vizsgálat befejezésekor minden azonosítható adat megsemmisül. A projektet jelenteni fogják a Dán Adatvédelmi Ügynökségnek. A projekt a személyes adatok tárolására és kezelésére vonatkozó dán törvényt követi.