Leczenie choroby zwyrodnieniowej stawów za pomocą autologicznej, mikrofragmentowanej tkanki tłuszczowej.

2 Cel badania Zbadanie, czy dostawowe wstrzyknięcie autologicznej, mikrofragmentowanej tkanki tłuszczowej przygotowanej przy użyciu systemu Lipogems wpływa na zgłaszane przez pacjentów wyniki u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego.

Hipoteza Leczenie autologiczną, mikrofragmentowaną tkanką tłuszczową może potencjalnie odwrócić zmiany zwyrodnieniowe w stawach kolanowych z chorobą zwyrodnieniową stawów. Pacjent odczuje lepszy stan zdrowia zgłaszany przez pacjenta w porównaniu z leczeniem placebo.

Hipoteza zerowa Nie ma różnicy w wynikach zgłaszanych przez pacjentów, gdy leczenie autologiczną, mikrofragmentowaną tkanką tłuszczową porównuje się z leczeniem placebo.

3 Wstęp Choroba zwyrodnieniowa stawu kolanowego (ChZS) jest wyniszczającą chorobą stawu, powodującą degenerację chrząstki, uszkodzenie leżącej pod nią kości oraz zmiany morfologiczne stawu1. Jest to poważny problem zdrowia publicznego ze względu na wydłużającą się oczekiwaną długość życia starzejącej się populacji2,3. Obecnie nie istnieje żadna zatwierdzona terapia medyczna, która odwracałaby zmiany morfologiczne. Konwencjonalne leczenie obejmuje fizjoterapię, leki przeciwbólowe, aparat ortodontyczny oraz chirurgiczną wymianę stawu kolanowego w schyłkowej fazie choroby zwyrodnieniowej stawów4.

W ostatniej dekadzie naukowcy zaczęli badać potencjał regeneracyjny mezenchymalnych komórek macierzystych (MSC) w OA5. MSC to multipotentne komórki progenitorowe zdolne do tworzenia osteocytów, adipocytów, chondrocytów, mioblastów i tenocytów6. MSC po raz pierwszy zastosowano w leczeniu defektów chrząstki w 1998 r.7, a w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów w 2002 r.8. Od tego czasu opublikowano wiele opisów przypadków i serii prospektywnych, wykazujących znaczący krótko- i długoterminowy wpływ na ból i grubość chrząstki5. Najnowsza prospektywna seria przypadków obejmująca 1128 pacjentów obejmująca 1856 stawów wykazała poprawę o co najmniej 50% u 86% pacjentów po 3 miesiącach i u 91% pacjentów po 12 miesiącach przy użyciu zmodyfikowanej skali oceny choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego/biodrowego (KOOS/HOOS) kwestionariusz9. Tylko 0,9% pacjentów nie wykazało poprawy po leczeniu. Jednak podczas interpretacji tych badań należy pamiętać, że wszystkie są dowodami poziomu czwartego i jako takie są podatne na stronniczość.

W leczeniu MSC OA9,10 nie zaobserwowano poważnych działań niepożądanych, takich jak infekcja lub tworzenie się nowotworów. Niemanipulowane lub minimalnie manipulowane terapie komórkowe były stosowane w szerokim zakresie schorzeń, w tym: udar, zawał mięśnia sercowego, choroba Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów i powiększanie piersi. Opublikowano ponad 17 000 artykułów naukowych opisujących leczenie ponad 320 000 pacjentów11. Nie zgłoszono żadnych poważnych problemów związanych z bezpieczeństwem12.

Mezenchymalne komórki macierzyste mogą pochodzić ze szpiku kostnego lub tkanki tłuszczowej5. Większość badań przeprowadzono na komórkach macierzystych pochodzących ze szpiku kostnego. Badania wykazały obiecujące wyniki, ale w randomizowanym badaniu z 2016 roku nie stwierdzono wpływu aktywnego leczenia koncentratem aspiratu szpiku kostnego w porównaniu z placebo z solą fizjologiczną w leczeniu zapalenia stawów kolanowych13. W ostatnich latach opublikowano serię badań wykazujących obiecujące działanie mezenchymalnych komórek macierzystych pochodzących z tkanki tłuszczowej (AMSC). Za pomocą AMSC można zebrać dużą ilość komórek z małej objętości tkanki, unikając w ten sposób kosztownego i czasochłonnego procesu namnażania komórek w hodowli5,9.

Uważa się, że mezenchymalne komórki macierzyste są w stanie aktywować mikrośrodowisko i wpływać na nie, służąc jako „lokalnie regulowana apteka” 14. Wykorzystanie mezenchymalnych komórek macierzystych pochodzących z tkanki tłuszczowej w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów cieszyło się ogromnym zainteresowaniem w ostatnich latach15,16, a złożone kwestie regulacyjne dotyczące komórek traktowanych enzymatycznie i/lub namnażanych doprowadziły do ​​rozwoju tkanki poddanej minimalnej manipulacji17. Jednym z takich systemów jest system Lipogems, w którym tkanka tłuszczowa jest mikrofragmentowana i wypłukiwana z pozostałości krwi. Powstały produkt jest bezpieczny (zatwierdzenie przez FDA w 2016 r.) i mówi się, że jest skuteczny w leczeniu różnych patologii18, ale brakuje dowodów poziomu pierwszego.

W pilotażowym badaniu 20 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego, przeprowadzonym przez grupę badawczą stojącą za obecnym projektem, system Lipogems wykazał obiecujące wyniki (zgłoszono). Nie zgłoszono żadnych problemów związanych z bezpieczeństwem, a pacjenci poprawili się z 13 do 21 w pięciu podskalach KOOS po 3 i 12 miesiącach obserwacji. System Lipogems zostaje wprowadzony na rynek duński w 2018 roku. Istnieje pilna potrzeba wykonania najnowocześniejszego RCT porównującego system Lipogems z placebo w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego.

4 Projekt badania 4.1 Zaangażowanie pacjentów w projekt badania W celu zapewnienia najwyższego stopnia trafności badania przeprowadzono wywiady jakościowe z 10 pacjentami cierpiącymi na chorobę zwyrodnieniową stawu kolanowego, których można by uznać za kwalifikujących się do włączenia. Zadano im następujące dwa pytania: 1) Jaki jest Twój największy problem z kolanem (kolanami)? 2) Jakie są Twoje najważniejsze kryteria sukcesu po zabiegu kolana(-ów)? Na podstawie odpowiedzi opracowano i wybrano punkty końcowe.

4.5 Harmonogram Rozpoczęcie przyjmowania pacjentów planowane jest na 15 listopada 2018 r. Przewidywany okres studiów to 4 lata; sama rekrutacja ma trwać 1,5 roku, pod warunkiem, że miesięcznie obejmie średnio 8 pacjentów.

4.6 Zakończenie badania Jeśli uzna się, że krytyczne zdarzenie niepożądane ma związek przyczynowy z leczeniem, kierownik projektu jest odpowiedzialny za zainicjowanie dyskusji z innymi badaczami na temat tego, czy badanie powinno zostać zakończone.

4.7 Kontrola Badania kontrolne są wykonywane po 3, 6, 12 i 24 miesiącach. Pielęgniarka badająca 1 przeprowadza obserwację w poradni. W przypadku nie zgłoszenia się pacjentów na badania kontrolne, maksymalnie trzykrotnie skontaktujemy się z nimi telefonicznie i poprosimy o zwrot wypełnionych kwestionariuszy pocztą.

4.8 Rejestracja danych Wszystkie istotne dane są rejestrowane przez firmę RedCap w bazie danych zaprojektowanej specjalnie na potrzeby badania. Rejestracja danych zostanie zgłoszona do Duńskiej Agencji Ochrony Danych.

Rejestrowane są następujące dane:

4.8.1 Włączenie Data badania. Numer PESEL Parametry demograficzne: Wiek, płeć. Parametry ryzyka: wynik ASA, palenie tytoniu, cukrzyca, choroba niedokrwienna serca, choroba reumatyczna (RZS lub choroba tkanki łącznej).

Rodzaj pracy Aktywność sportowa Skala aktywności KOOS Tegner Skala Kellgren-Lawrence

4.8.2 Kontrola po 3, 6 i 12 miesiącach Data badania. Zmiana statusu pracy Aktywność sportowa Skala aktywności KOOS Tegner Zachorowalność w miejscu dawstwa

4.9 Materiał biologiczny

Powstaje biobank badawczy do przechowywania tkanek. Przechowywana będzie następująca tkanka:

Próbka przeszczepu.

5 Populacja Pacjenci cierpiący na ból i upośledzenie czynnościowe z powodu choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego, którzy zostali skierowani do jednego z uczestniczących oddziałów, kwalifikują się do włączenia. Pacjenci, którzy spełniają kryteria włączenia, ale nie chcą uczestniczyć, są leczeni zgodnie ze standardowym schematem oddziału.

5.1 Procedura włączenia Pacjenci skierowani na oddział ortopedyczny zaangażowanych szpitali przyjmowani są w poradni. Jeśli spełnią kryteria włączenia, zostaną ustnie poinformowani o badaniu, otrzymają pisemne informacje o pacjencie i zaoferowane spotkanie z pielęgniarką badającą 1 i chirurgiem prowadzącym badanie.

Podczas tej wizyty ponownie ocenia się, czy pacjent spełnia kryteria włączenia. Jeśli tak, pacjent ponownie zostanie ustnie poinformowany o badaniu i będzie miał możliwość – świadomie i bez nacisku – zdecydować, czy chce wziąć udział w badaniu. Pacjent jest informowany o prawie do 24 godzin namysłu.

Wszyscy pacjenci oceniani pod kątem kwalifikowalności są rejestrowani zgodnie z wymogami małżonka.

7 Bezpieczeństwo 7.1 Zagrożenia i skutki uboczne Zespół projektowy przeprowadził badanie pilotażowe, które nie wykazało większych problemów związanych z bezpieczeństwem (powstały manuskrypt został przedłożony do publikacji). Niemanipulowane lub minimalnie manipulowane terapie komórkowe były stosowane w szerokim zakresie schorzeń, w tym: udar, zawał mięśnia sercowego, choroba Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów i powiększanie piersi. Opublikowano ponad 17 000 artykułów naukowych opisujących leczenie ponad 320 000 pacjentów11. Nie zgłoszono żadnych poważnych problemów związanych z bezpieczeństwem12. Jednak zawsze istnieje ryzyko nieznanych skutków ubocznych.

7.2 Edukacja i szkolenia Przeszkolony personel w miejscach badań przeprowadzi leczenie, obserwacje i pomiary.

7.3 Zdarzenia niepożądane W tym kontekście zdarzenia niepożądane definiuje się jako wszelkie niezamierzone, niekorzystne odkrycia, objawy lub występujące choroby, niezależnie od tego, czy uważa się je za związane z badaniem, czy nie. Zdarzenia niepożądane będą rejestrowane.

8 Statystyki 8.1 Wielkość próby Uwzględnionych zostanie 120 pacjentów; 60 pacjentów w każdej grupie. Obliczenie wielkości próby opiera się na istotnej klinicznie różnicy wynoszącej 10 punktów w skali KOOS, odchyleniu standardowym (SD) równym 15 i potędze 0,90 (dwustronna). potrzeba 98 pacjentów; ze względu na ryzyko rezygnacji 120 pacjentów zostanie włączonych; 60 w każdej grupie. Stosowane SD i istotna różnica kliniczna są zalecane w KOOS.NU

. 8.2 Analiza punktów końcowych Obie grupy opisano opisowo w odniesieniu do parametrów demograficznych oraz pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych. Porównanie wyników pierwotnych i wtórnych obu grup odbywa się za pomocą odpowiednich statystyk zgodnie z charakterystyką i rozkładem zmiennych. Zmiana wyników w okresie czasu jest opisana w każdej grupie.

Wszystkie testy statystyczne zostaną przeprowadzone na dwustronnym poziomie istotności 5%, aw stosownych przypadkach zostaną przedstawione 95% przedziały ufności. Nie planuje się żadnych formalnych analiz pośrednich, w związku z czym żadne testy statystyczne nie będą miały miejsca przed analizą roczną. Roczna analiza zostanie przeprowadzona po tym, jak wszyscy uczestnicy zakończą roczną obserwację i zapewnią wystarczającą ilość czasu na wprowadzenie danych i ich walidację.

Przed jakąkolwiek analizą zostanie zbadany wzorzec brakujących danych, a przyczyny braku danych zostaną uzyskane i podsumowane tam, gdzie to możliwe. Podstawowa analiza zostanie przeprowadzona jako analiza zamiaru leczenia, która obejmuje wszystkich uczestników z brakującymi danymi końcowymi, chyba że istnieją wyraźne dowody, że leżące u jej podstaw założenie jest niewłaściwe. Przeprowadzona zostanie analiza wrażliwości w celu oceny wiarygodności wyników poprzez imputację brakujących danych przy użyciu wielokrotnych imputacji przy założeniu braku losowego i braku losowego. Przeprowadzone zostaną również analizy zgodnie z protokołem.

11 Etyka 11.1 Względy etyczne Badanie prowadzone jest zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej.

11.2 Deklaracja zgody Wszyscy pacjenci otrzymają ustną i pisemną informację dotyczącą badania. Włączenie nastąpi po uzyskaniu oświadczenia o wyrażeniu zgody. Zadaniem badaczy jest dostarczenie pacjentom wyczerpujących ustnych i pisemnych informacji dotyczących przebiegu badania, celu, potencjalnych zagrożeń i korzyści.

12 Przetwarzanie danych Wszystkie dane będą przechowywane w RedCap. Pacjenci będą identyfikowani po nadanym numerze. Po zakończeniu badania wszystkie dane umożliwiające identyfikację zostaną zniszczone. Projekt zostanie zgłoszony do Duńskiej Agencji Ochrony Danych. Projekt będzie zgodny z duńską ustawą o przechowywaniu i przetwarzaniu danych osobowych.