Лечение остеоартрита аутологичной микрофрагментированной жировой тканью.

2 Цель исследования Исследовать, влияет ли внутрисуставная инъекция аутологичной микрофрагментированной жировой ткани, приготовленной с использованием системы Lipogems, на сообщаемый пациентом исход у пациентов с остеоартритом коленного сустава.

Гипотеза. Лечение аутологичной, микрофрагментированной жировой тканью может обратить вспять дегенеративные изменения в коленях при остеоартрите. Пациент будет испытывать лучшее здоровье, о котором сообщает пациент, по сравнению с лечением плацебо.

Нулевая гипотеза Нет никакой разницы в исходах, сообщаемых пациентами, при сравнении лечения аутологичной микрофрагментированной жировой тканью с лечением плацебо.

3 Актуальность темы Остеоартроз (ОА) коленного сустава представляет собой деструктивное заболевание суставов, вызывающее дегенерацию хряща, повреждение подлежащей кости и морфологические изменения в суставе1. Это серьезная проблема общественного здравоохранения из-за увеличения продолжительности жизни стареющего населения2,3. В настоящее время не существует одобренного медицинского лечения, которое обращает вспять морфологические изменения. Традиционное лечение включает физиотерапию, болеутоляющие средства, корсеты и хирургическую замену коленного сустава в терминальной стадии ОА4.

В течение последнего десятилетия исследователи начали изучать регенеративный потенциал мезенхимальных стволовых клеток (МСК) при ОА5. МСК представляют собой мультипотентные клетки-предшественники, способные давать остеоциты, адипоциты, хондроциты, миобласты и теноциты6. МСК были впервые использованы для лечения хондральных дефектов в 19987 году и для лечения ОА в 2002 году8. С тех пор было опубликовано несколько клинических случаев и проспективных серий, демонстрирующих значительное краткосрочное и долгосрочное влияние на боль и толщину хряща5. Последняя проспективная серия случаев из 1128 пациентов с участием 1856 суставов показала улучшение не менее чем на 50% у 86% пациентов через 3 месяца и у 91% пациентов через 12 месяцев с использованием модифицированной шкалы исходов остеоартроза коленного/тазобедренного суставов (KOOS/HOOS). анкета9. Только у 0,9% пациентов не наблюдалось улучшения после лечения. Однако при интерпретации этих исследований следует иметь в виду, что все они относятся к четвертому уровню доказательств и, как таковые, склонны к предвзятости.

Серьезных побочных эффектов, таких как инфекции или новообразования, при лечении МСК ОА не наблюдалось9,10. Неманипулируемая или минимально манипулируемая клеточная терапия использовалась при широком спектре заболеваний, включая инсульт, инфаркт миокарда, болезнь Крона, ревматоидный артрит и увеличение груди. Опубликовано более 17 000 научных статей, в которых сообщается о лечении более 320 000 пациентов11. Серьезных проблем с безопасностью не возникало12.

Мезенхимальные стволовые клетки могут быть получены из костного мозга или жировой ткани5. Большинство исследований было проведено на стволовых клетках, полученных из костного мозга. Исследования показали многообещающие результаты, но в 2016 году рандомизированное исследование не выявило эффекта активного лечения концентратом аспирата костного мозга по сравнению с плацебо с физиологическим раствором при лечении артрита коленного сустава13. В последние годы была опубликована серия исследований, показывающих многообещающий эффект мезенхимальных стволовых клеток, полученных из жировой ткани (AMSC). С помощью AMSC можно собрать большое количество клеток из небольшого объема ткани, что позволяет избежать дорогостоящего и трудоемкого процесса размножения клеток в культуре5,9.

Считается, что мезенхимальные стволовые клетки способны активировать микроокружение и влиять на него, выступая в качестве «регулируемой аптеки» 14. Использование мезенхимальных стволовых клеток, полученных из жировой ткани, в лечении ОА вызвало огромный интерес в последние годы15,16, а сложные регуляторные вопросы, применимые к ферментативно обработанным и/или размноженным клеткам, привели к разработке минимально манипулируемых тканей17. Система Lipogems является одной из таких систем, в которой жировая ткань микрофрагментируется и очищается от остатков крови. Полученный продукт безопасен (одобрен FDA в 2016 г.) и, как утверждается, эффективен при лечении различных патологий18, но доказательства первого уровня отсутствуют.

В пилотном исследовании 20 пациентов с ОА коленного сустава, проведенном исследовательской группой, стоящей за настоящим проектом, система Lipogems показала многообещающие результаты (представлена). Никаких вопросов безопасности поднято не было, и пациенты улучшились с 13 до 21 по пяти подшкалам KOOS через 3 и 12 месяцев наблюдения. Система Lipogems представлена ​​на датском рынке в 2018 году. Существует острая необходимость в проведении современного РКИ, сравнивающего систему Lipogems с плацебо при лечении ОА коленного сустава.

4 Дизайн исследования 4.1 Участие пациентов в дизайне исследования Для обеспечения максимальной степени релевантности исследования были проведены качественные интервью с 10 пациентами, страдающими ОА коленного сустава, которых можно было бы считать подходящими для включения. Им были заданы следующие два вопроса: 1) Какая у вас самая большая проблема с вашим коленом(ями)? 2) Каковы ваши самые важные критерии успеха после операции на колене(ях)? На основе ответов были разработаны и выбраны конечные точки.

4.5 График включения пациентов планируется начать 15 ноября 2018 года. Ожидаемый период обучения – 4 года; Ожидается, что сам набор займет полтора года при условии, что в среднем в месяц будет включено 8 пациентов.

4.6 Прекращение исследования Если считается, что серьезное нежелательное явление имеет причинно-следственную связь с лечением, руководитель проекта несет ответственность за инициирование обсуждения с другими исследователями вопроса о том, следует ли прекратить исследование.

4.7 Последующее наблюдение Последующие исследования проводятся через 3, 6, 12 и 24 месяца. Медсестра-исследователь 1 осуществляет последующее наблюдение в поликлинике. Если пациенты не явятся на контрольное обследование, с ними свяжутся по телефону до трех раз и попросят вернуть заполненные анкеты по почте.

4.8 Регистрация данных Все соответствующие данные записываются RedCap в базу данных, специально предназначенную для испытания. О регистрации данных будет сообщено в Датское агентство по защите данных.

Регистрируются следующие данные:

4.8.1 Включение Дата проверки. Номер социального страхования Демографические параметры: Возраст, пол. Параметры риска: балл ASA, курение, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, ревматическое заболевание (РА или заболевание соединительной ткани).

Тип работы Спортивная деятельность Шкала активности Тегнера KOOS Оценка Келлгрена-Лоуренса

4.8.2 Последующее наблюдение через 3, 6 и 12 месяцев Дата осмотра. Изменение рабочего статуса Занятия спортом KOOS Tegner Activity Scale Заболеваемость донорского участка

4.9 Биологический материал

Создан исследовательский биобанк для хранения тканей. Будут сохранены следующие ткани:

Образец трансплантата.

5 Население Пациенты, страдающие от боли и функциональных нарушений из-за остеоартрита коленного сустава и направленные в одно из участвующих отделений, имеют право на включение. Пациентов, отвечающих критериям включения, но не желающих участвовать, лечат по стандартной схеме отделения.

5.1 Процедура включения Пациенты, направленные в ортопедические отделения заинтересованных больниц, осматриваются в поликлинике. Если они соответствуют критериям включения, они будут устно проинформированы об исследовании, им будет предоставлена ​​письменная информация о пациенте и им будет предложена встреча с медсестрой-исследователем 1 и хирургом-исследователем.

На этом приеме повторно оценивается, соответствует ли пациент критериям включения. Если это так, пациент будет еще раз устно проинформирован об исследовании и ему будет предоставлена ​​возможность - на информированной основе без какого-либо давления - решить, хочет ли он / она участвовать в испытании. Пациент информируется о своем праве на 24 часа на размышление.

Все пациенты, оцениваемые на соответствие требованиям, регистрируются в соответствии с требованиями консорта.

7 Безопасность 7.1 Риски и побочные эффекты Команда проекта провела пилотное исследование, не вызвавшее серьезных проблем с безопасностью (полученная рукопись представлена ​​для публикации). Неманипулируемая или минимально манипулируемая клеточная терапия использовалась при широком спектре заболеваний, включая инсульт, инфаркт миокарда, болезнь Крона, ревматоидный артрит и увеличение груди. Опубликовано более 17 000 научных статей, в которых сообщается о лечении более 320 000 пациентов11. Серьезных проблем с безопасностью не возникало12. Однако всегда существует риск неизвестных побочных эффектов.

7.2 Обучение и подготовка Обученный персонал на объектах исследования будет проводить лечение, наблюдения и измерения.

7.3 Нежелательные явления В данном контексте нежелательные явления определяются как любое непреднамеренное, неблагоприятное обнаружение, симптом или заболевание, которое возникает независимо от того, считается ли оно связанным с исследованием или нет. Нежелательные явления будут зарегистрированы.

8 Статистика 8.1 Размер выборки Будет включено 120 пациентов; По 60 пациентов в каждой группе. Расчет размера выборки основан на клинической значимой разнице в 10 баллов по KOOS, стандартном отклонении (SD) 15 и степени 0,90 (двусторонняя). требуется 98 пациентов; из-за риска отсева будут включены 120 пациентов; 60 в каждой группе. Используемое стандартное отклонение и клинически значимая разница рекомендованы на KOOS.NU.

. 8.2 Анализ конечных точек Две группы описываются описательно в отношении демографических параметров, а также первичных и вторичных конечных точек. Сравнение первичных и вторичных результатов обеих групп осуществляется с использованием соответствующих статистических данных в соответствии с характеристиками и распределением переменных. Внутри каждой группы описывается изменение результатов за определенный период времени.

Все статистические тесты будут выполняться на двустороннем уровне значимости 5%, и, где это уместно, будут представлены 95% доверительные интервалы. Никаких формальных промежуточных анализов не планируется, и, следовательно, статистическая проверка не будет проводиться до годового анализа. Годовой анализ будет проводиться после того, как все участники завершат свое годичное наблюдение и будет предоставлено достаточно времени для ввода и проверки данных.

Перед любым анализом будет изучена структура отсутствующих данных, а причины отсутствия данных будут получены и обобщены, где это возможно. Первичный анализ будет проводиться как анализ намерения лечить, который включает всех участников с отсутствующими данными об исходах, если нет четких доказательств того, что лежащее в его основе предположение является неуместным. Будет проведен анализ чувствительности для оценки надежности результатов путем импутации отсутствующих данных с использованием множественных импутаций как при допущении случайного отсутствия, так и неслучайного отсутствия. Анализы по протоколу также будут выполняться.

11 Этика 11.1 Этические соображения Исследование проводится в соответствии с принципами Хельсинкской декларации.

11.2 Заявление о согласии Все пациенты получат устную и письменную информацию об исследовании. Включение произойдет после получения заявления о согласии. Исследователи обязаны предоставить пациентам исчерпывающую устную и письменную информацию о ходе исследования, его целях, потенциальных рисках и преимуществах.

12 Обработка данных Все данные будут храниться в RedCap. Пациенты будут идентифицированы по присвоенному номеру. По завершении исследования все идентифицируемые данные будут уничтожены. О проекте будет сообщено в Датское агентство по защите данных. Проект будет следовать датскому закону о хранении и обработке персональных данных.