Behandling av artrose med autologt, mikrofragmentert fettvev.

2 Studiemål Å undersøke om intraartikulær injeksjon med autologt, mikrofragmentert fettvev tilberedt ved bruk av Lipogems-systemet påvirker pasientens rapporterte utfall hos pasienter med artrose i kneet.

Hypotese Behandling med autologt, mikrofragmentert fettvev har potensial til å reversere degenerative forandringer i knærne med slitasjegikt. Pasienten vil oppleve en bedre pasientrapportert helse sammenlignet med placebobehandling.

Nullhypotese Det er ingen forskjell i pasientrapportert resultat når behandling med autologt, mikrofragmentert fettvev sammenlignes med placebobehandling.

3 Bakgrunn Artrose (OA) i kneet er en destruktiv leddsykdom som forårsaker degenerasjon av brusk, skade på underliggende bein og morfologiske endringer i leddet1. Det er et stort folkehelseproblem på grunn av økt forventet levealder for den aldrende befolkningen2,3. Ingen godkjent medisinsk behandling som reverserer de morfologiske endringene eksisterer i dag. Konvensjonell behandling inkluderer fysioterapi, smertestillende midler, tannregulering og i sluttstadiet OA kirurgisk kneprotese4.

I løpet av det siste tiåret har forskere begynt å utforske det regenerative potensialet til mesenkymale stamceller (MSC) i OA5. MSC-er er multipotente stamceller som kan gi opphav til osteocytter, adipocytter, kondrocytter, myoblaster og tenocytter6. MSC-er ble først brukt til å behandle Chondral-defekter i 19987 og for å behandle OA i 20028. Siden den gang har en rekke kasusrapporter og prospektive serier blitt publisert som viser signifikant kortsiktig og langsiktig effekt på smerte og brusktykkelse5. Senest viste en prospektiv case-serie på 1128 pasienter som involverte 1856 ledd en forbedring på minst 50 % hos 86 % av pasientene etter 3 måneder og 91 % av pasientene etter 12 måneder ved bruk av en modifisert resultatscore for kne/hofte artrose (KOOS/HOOS) spørreskjema9. Bare 0,9 % av pasientene viste ikke bedring etter behandling. Men når man tolker disse studiene bør man huske på at de alle er nivå fire bevis og som sådan utsatt for skjevhet.

Ingen alvorlige bivirkninger som infeksjon eller neoplastisk dannelse er observert ved behandling med MSC av OA9,10. Ikke-manipulerte eller minimalt manipulerte celleterapier har blitt brukt innenfor et bredt spekter av medisinske tilstander, inkludert: hjerneslag, hjerteinfarkt, Crohns sykdom, revmatoid artritt og brystforstørrelse. Mer enn 17.000 vitenskapelige artikler er publisert som rapporterer behandling av mer enn 320.000 pasienter11. Ingen alvorlige sikkerhetsproblemer har blitt tatt opp12.

Mesenkymale stamceller kan stamme fra benmarg eller fettvev5. Mest forskning har blitt utført på stamceller avledet av benmarg. Studier har vist lovende resultater, men i 2016 fant en randomisert studie ingen effekt av aktiv behandling med benmargsaspiratkonsentrat sammenlignet med placebo med saltvann ved behandling av leddgikt knær13. De siste årene har det blitt publisert en rekke studier som viser lovende effekt av fettavledede mesenkymale stamceller (AMSC). Ved å bruke AMSC kan en stor mengde celler høstes fra et lite volum vev og dermed unngå den kostbare og tidkrevende prosessen med å utvide cellene i kultur5,9.

Mesenkymale stamceller antas å være i stand til å aktivere og påvirke mikromiljøet ved å tjene som "et stedsregulert apotek" 14. Bruken av fettavledede mesenkymale stamceller i behandling av OA har hatt en enorm interesse de siste årene15,16, og de komplekse regulatoriske spørsmålene som gjelder for enzymbehandlede og/eller utvidede celler har ført til utviklingen av minimalt manipulert vev17. Lipogems-systemet er et slikt system hvor fettvevet er mikrofragmentert og vasket fri for blodrester. Det resulterende produktet er trygt (FDA-godkjenning i 2016) og sies å være effektivt i behandlingen av forskjellige patologier18, men nivå 1-bevis mangler.

I en pilotstudie av 20 pasienter med kne-OA utført av forskergruppen bak dette prosjektet viste Lipogems-systemet lovende resultater (innsendt). Ingen sikkerhetsproblemer ble tatt opp, og pasientene forbedret seg fra 13 til 21 i de fem underskalaene til KOOS ved 3 og 12 måneders oppfølging. Lipogems-systemet introduseres på det danske markedet i 2018. Det er et presserende behov for å utføre en toppmoderne RCT som sammenligner Lipogems-systemet med placebo ved behandling av OA i kne.

4 Design av studien 4.1 Pasientinvolvering i studiedesignet For å sikre den høyeste grad av relevans av studien ble det gjennomført kvalitative intervjuer med 10 pasienter som led av OA i kneet som ville bli vurdert som kvalifisert for inkludering. De ble stilt følgende to spørsmål: 1) Hva er ditt største problem med hensyn til kneet(e)? 2) Hva er dine viktigste suksesskriterier etter en prosedyre på kneet/kneet? Basert på svarene ble endepunkter utviklet og valgt.

4.5 Tidsplan Inkludering av pasienter er planlagt å starte 15. november 2018. Forventet studietid er 4 år; Selve rekrutteringen forventes å vare over 1½ år, forutsatt at gjennomsnittlig 8 pasienter inkluderes per måned.

4.6 Avslutning av forsøket Dersom en kritisk uønsket hendelse anses å ha en årsakssammenheng med behandlingen, er prosjektlederen ansvarlig for å innlede en diskusjon med de andre etterforskerne om hvorvidt forsøket bør avsluttes.

4.7 Oppfølging Oppfølgingsundersøkelser utføres etter 3, 6, 12 og 24 måneder. Studiesykepleier 1 utfører oppfølging i poliklinikken. Dersom pasienter ikke møter til oppfølgingsundersøkelse, vil de bli kontaktet på telefon opptil tre ganger og vil bli bedt om å returnere utfylte spørreskjemaer per post.

4.8 Dataregistrering Alle relevante data registreres RedCap i en database spesielt utviklet for forsøket. Dataregistreringen vil bli rapportert til Datatilsynet.

Følgende data er registrert:

4.8.1 Inkludering Dato for eksamen. Personnummer Demografiske parametere: Alder, kjønn. Risikoparametere: ASA score, røyking, diabetes, koronar hjertesykdom, revmatisk sykdom (RA eller bindevevssykdom).

Type arbeid Sportsaktivitet KOOS Tegner Aktivitetsskala Kellgren-Lawrence score

4.8.2 Oppfølging ved 3, 6 og 12 måneder Dato for eksamen. Endring i arbeidsstatus Idrettsaktivitet KOOS Tegner Aktivitetsskala Donorsted morbiditet

4.9 Biologisk materiale

En forskningsbiobank opprettes for lagring av vev. Følgende vev vil bli lagret:

Prøve av transplantatet.

5 Populasjon Pasienter som lider av smerter og funksjonsnedsettelse på grunn av artrose i kneet og henvist til en av de deltakende avdelingene er kvalifisert for inkludering. Pasienter som oppfyller inklusjonskriteriene, men ikke ønsker å delta, behandles i henhold til avdelingens standardregime.

5.1 Inklusjonsprosedyre Pasienter som henvises til ortopedisk avdeling ved de involverte sykehusene tilses i poliklinikken. Dersom de oppfyller inklusjonskriteriene vil de bli muntlig informert om studien, gitt skriftlig pasientinformasjon og tilbudt en avtale med studiesykepleier 1 og en undersøkende kirurg.

Ved denne timen vurderes det på nytt om pasienten oppfyller inklusjonskriteriene. I så fall vil pasienten igjen bli muntlig informert om studien og gis mulighet - på informert grunnlag uten noe press - å bestemme om han/hun ønsker å delta i studien. Pasienten informeres om sin rett til 24 timers refleksjon.

Alle pasienter som vurderes for kvalifisering er registrert i henhold til konsortkravene.

7 Sikkerhet 7.1 Risikoer og bivirkninger Prosjektgruppen har utført en pilotstudie som ikke tok opp store sikkerhetsproblemer (det resulterende manuskriptet sendes inn for publisering). Ikke-manipulerte eller minimalt manipulerte celleterapier har blitt brukt innenfor et bredt spekter av medisinske tilstander, inkludert: hjerneslag, hjerteinfarkt, Crohns sykdom, revmatoid artritt og brystforstørrelse. Det er publisert mer enn 17 000 vitenskapelige artikler som rapporterer behandling av mer enn 320 000 pasienter11. Ingen alvorlige sikkerhetsproblemer har blitt tatt opp12. Imidlertid er det alltid risiko for ukjente bivirkninger.

7.2 Utdanning og opplæring Opplært personell på undersøkelsesstedene vil utføre behandling, observasjoner og målinger.

7.3 Uønskede hendelser I denne sammenheng er uønskede hendelser definert som ethvert utilsiktet, ugunstig funn, symptom eller sykdom som oppstår, enten det anses å være relatert til studien eller ikke. Uønskede hendelser vil bli registrert.

8 Statistikk 8.1 Prøvestørrelse 120 pasienter vil bli inkludert; 60 pasienter i hver gruppe. Prøvestørrelsesberegningen er basert på en klinisk relevant forskjell på 10 poeng i KOOS, et standardavvik (SD) på 15 og potens på 0,90 (tosidig). Det kreves 98 pasienter; på grunn av risiko for frafall vil 120 pasienter inkluderes; 60 i hver gruppe. Brukt SD og klinisk relevant forskjell anbefales ved KOOS.NU

. 8.2 Analyse av endepunkter De to gruppene beskrives deskriptivt angående demografiske parametere samt primære og sekundære endepunkter. Sammenligning av primær- og sekundærutfall for begge gruppene gjøres ved bruk av relevant statistikk i henhold til karakteristikkene og fordelingen av variablene. Endringen av resultatene over en periode er beskrevet innenfor hver gruppe.

All statistisk testing vil bli utført på det tosidige 5 % signifikansnivået, og 95 % konfidensintervaller vil bli presentert der det er hensiktsmessig. Det er ikke planlagt noen formelle interimsanalyser, og derfor vil ingen statistisk testing finne sted før den ettårige analysen. Den ettårige analysen vil finne sted etter at alle deltakerne har fullført sin ettårige oppfølging og det er gitt tilstrekkelig tid til dataregistrering og validering.

Før enhver analyse vil manglende datamønster bli undersøkt og årsaker til manglende data innhentet og oppsummert der det er mulig. Den primære analysen vil bli utført som en intensjon-til-behandling-analyse, som inkluderer alle deltakere med manglende utfallsdata, med mindre det er klare bevis på at den underliggende antagelsen er upassende. Sensitivitetsanalyse vil bli utført for å vurdere robustheten til resultatene ved å imputere manglende data ved å bruke flere imputasjoner under både manglende tilfeldig og mangler ikke tilfeldig forutsetninger. Det vil også bli utført analyser per protokoll.

11 Etikk 11.1 Etiske betraktninger Studien er utført i samsvar med prinsippene i Helsingfors-erklæringen.

11.2 Samtykkeerklæring Alle pasienter vil motta muntlig og skriftlig informasjon om studien. Inkluderingen vil skje etter at samtykkeerklæring er innhentet. Det er etterforskernes ansvar å gi pasientene omfattende muntlig og skriftlig informasjon om studiens forløp, formål, potensielle risikoer og fordeler.

12 Databehandling Alle data vil bli lagret i RedCap. Pasientene vil bli identifisert med et tildelt nummer. Ved fullføring av studien vil alle identifiserbare data bli ødelagt. Prosjektet vil bli rapportert til Datatilsynet. Prosjektet vil følge den danske loven om lagring og håndtering av personopplysninger.