자가 미세분절 지방조직을 이용한 골관절염의 치료

2 연구 목적 Lipogems 시스템을 사용하여 준비한 자가 미세 조각 지방 조직의 관절 내 주사가 무릎 골관절염 환자의 보고된 결과에 영향을 미치는지 조사합니다.

가설 자가 미세 조각 지방 조직을 이용한 치료는 골관절염이 있는 무릎의 퇴행성 변화를 역전시킬 가능성이 있습니다. 환자는 위약 치료와 비교하여 더 나은 환자보고 건강을 경험할 것입니다.

귀무 가설 자가 미세 조각 지방 조직을 사용한 치료와 위약 치료를 비교했을 때 환자가 보고한 결과에는 차이가 없습니다.

3 배경 무릎의 골관절염(OA)은 파괴적인 관절 질환으로 연골의 퇴화, 하부 뼈의 손상 및 관절의 형태적 변화를 일으킵니다1. 고령화 인구의 기대 수명 증가로 인해 주요 공중 보건 문제입니다2,3. 형태학적 변화를 역전시키는 승인된 의학적 치료법은 현재 존재하지 않습니다. 기존 치료에는 물리 요법, 진통제, 교정기 및 말기 골관절염 수술 무릎 교체4가 포함됩니다.

지난 10년 동안 연구원들은 OA5에서 중간엽 줄기 세포(MSC)의 재생 가능성을 탐구하기 시작했습니다. MSC는 골세포, 지방세포, 연골세포, 근육모세포 및 건세포를 생성할 수 있는 다능성 전구 세포입니다6. MSC는 19987년 연골 결손 치료에 처음 사용되었으며 20028년 OA 치료에 사용되었습니다. 그 이후로 통증 및 연골 두께에 대한 단기적 및 장기적 효과를 보여주는 많은 사례 보고서와 전향적 시리즈가 발표되었습니다5. 1,856개의 관절을 포함하는 1,128명의 환자에 대한 최신 전향적 사례 시리즈는 수정된 무릎/고관절 골관절염 결과 점수(KOOS/HOOS)를 사용하여 3개월에 환자의 86%, 12개월에 환자의 91%에서 최소 50%의 개선을 보여주었습니다. 설문지9. 0.9%의 환자만이 치료 후 호전을 보이지 않았습니다. 그러나 이러한 연구를 해석할 때 모두 수준 4의 증거이므로 편향되기 쉽다는 점을 염두에 두어야 합니다.

OA9,10의 MSC 치료에서 감염이나 신생물 형성과 같은 심각한 부작용은 관찰되지 않았습니다. 비조작 또는 최소 조작 세포 요법은 뇌졸중, 심근경색, 크론병, 류마티스 관절염 및 유방 확대술을 포함한 광범위한 의학적 상태에서 사용되었습니다. 320,000명 이상의 환자11에 대한 치료를 보고하는 17,000개 이상의 과학 기사가 출판되었습니다. 심각한 안전 문제는 제기되지 않았습니다12.

중간엽 줄기 세포는 골수 또는 지방 조직5에서 파생될 수 있습니다. 대부분의 연구는 골수 유래 줄기 세포에 대해 수행되었습니다. 여러 연구에서 유망한 결과가 나타났지만, 2016년 무작위 연구에서는 관절염이 있는 무릎 치료에서 위약과 식염수를 사용한 위약에 비해 골수 흡인 농축액을 사용한 적극적인 치료 효과가 없음을 발견했습니다13. 지난 몇 년 동안 Adipose-derived mesenchymal stem cells(AMSCs)의 유망한 효과를 보여주는 일련의 연구가 발표되었습니다. AMSC를 사용하면 소량의 조직에서 많은 양의 세포를 수확할 수 있으므로 배양에서 세포를 확장하는 비용과 시간이 많이 소요되는 과정을 피할 수 있습니다5,9.

중간엽 줄기 세포는 "부위 조절 약국" 역할을 함으로써 미세 환경을 활성화하고 영향을 미칠 수 있는 것으로 생각됩니다 14. OA 치료에 지방 유래 간엽 줄기 세포를 사용하는 것은 지난 몇 년 동안 큰 관심을 불러일으켰으며15,16 효소 처리 및/또는 확장된 세포에 적용되는 복잡한 규제 문제로 인해 최소로 조작된 조직이 개발되었습니다17. Lipogems 시스템은 지방 조직을 미세 조각화하고 혈액 잔류물 없이 세척하는 시스템 중 하나입니다. 그 결과 제품은 안전하고(2016년 FDA 승인) 다양한 병리의 치료에 효과적이라고 하지만18 수준 1 증거가 부족합니다.

현재 프로젝트의 연구 그룹이 수행한 20명의 무릎 OA 환자에 대한 파일럿 연구에서 Lipogems 시스템은 유망한 결과를 보여주었습니다(제출됨). 안전성 문제는 제기되지 않았으며 환자는 3개월 및 12개월 추적 조사에서 KOOS의 5개 하위 척도에서 13에서 21로 개선되었습니다. Lipogems 시스템은 2018년 덴마크 시장에 도입되었습니다. 무릎 OA 치료에서 Lipogems 시스템과 위약을 비교하는 최첨단 RCT를 수행할 절실한 필요성이 있습니다.

4 연구 설계 4.1 연구 설계에 환자 참여 연구의 관련성을 가장 높게 확보하기 위해 포함 자격이 있는 것으로 간주되는 무릎 OA를 앓고 있는 10명의 환자와 질적 인터뷰를 수행했습니다. 그들은 다음 두 가지 질문을 받았습니다. 1) 무릎과 관련하여 가장 큰 문제는 무엇입니까? 2) 무릎 수술 후 가장 중요한 성공 기준은 무엇입니까? 답변을 바탕으로 엔드포인트를 개발하고 선택했습니다.

4.5 일정 환자 포함은 2018년 11월 15일부터 시작될 예정입니다. 예상 연구 기간은 4년입니다. 모집 자체는 월 평균 8명의 환자가 포함된다면 1년 반에 걸쳐 있을 것으로 예상됩니다.

4.6 임상시험의 종료 치명적인 부작용이 치료와 인과관계가 있는 것으로 간주되는 경우 프로젝트 관리자는 임상시험을 종료해야 하는지 여부에 대해 다른 시험자와 논의를 시작할 책임이 있습니다.

4.7 후속 조치 후속 조사는 3, 6, 12 및 24개월 후에 수행됩니다. 연구 간호사 1은 외래 진료소에서 후속 조치를 수행합니다. 환자가 후속 조사에 참석하지 않으면 최대 3회까지 전화로 연락을 받을 것이며 작성한 설문지를 우편으로 반송하도록 요청받을 것입니다.

4.8 데이터 등록 모든 관련 데이터는 시험을 위해 특별히 설계된 데이터베이스에 RedCap으로 기록됩니다. 데이터 등록은 덴마크 데이터 보호 기관에 보고됩니다.

다음 데이터가 등록됩니다.

4.8.1 포함 검사 날짜. 사회보장번호 인구통계학적 매개변수: 연령, 성별. 위험 매개변수: ASA 점수, 흡연, 당뇨병, 관상 동맥 심장 질환, 류마티스 질환(RA 또는 결합 조직 질환).

업무 유형 스포츠 활동 KOOS Tegner 활동 척도 Kellgren-Lawrence 점수

4.8.2 검사 날짜 3, 6, 12개월에 후속 조치를 취하십시오. 근무 상태 변화 스포츠 활동 KOOS Tegner 활동 척도 기증자 부위 이환율

4.9 생물학적 물질

조직 보관을 위한 연구 바이오뱅크가 생성됩니다. 다음 조직이 저장됩니다.

이식편 샘플.

5 모집단 무릎 골관절염으로 인한 통증 및 기능 장애로 참여 부서 중 한 곳으로 의뢰된 환자를 대상으로 합니다. 포함 기준을 충족하지만 참여를 원하지 않는 환자는 부서의 표준 요법에 따라 치료됩니다.

5.1 포함 절차 관련 병원의 정형외과로 의뢰된 환자는 외래 진료소에서 진료를 받습니다. 포함 기준을 충족하는 경우 연구에 대해 구두로 알리고 서면 환자 정보를 제공하며 연구 간호사 1 및 조사 외과의와의 약속을 제안합니다.

이 약속에서 환자가 포함 기준을 충족하는지 여부를 재평가합니다. 그렇다면 환자는 다시 한 번 구두로 연구에 대한 정보를 받고 어떤 압력도 받지 않고 정보에 입각하여 임상시험 참여 여부를 결정할 수 있는 기회를 갖게 됩니다. 환자는 24시간 성찰할 권리가 있음을 알립니다.

적격성에 대해 평가된 모든 환자는 배우자 요구 사항에 따라 등록됩니다.

7 안전 7.1 위험 및 부작용 프로젝트 팀은 주요 안전 문제를 제기하지 않는 파일럿 연구를 수행했습니다(결과 원고는 출판을 위해 제출됨). 비조작 또는 최소 조작 세포 요법은 뇌졸중, 심근경색, 크론병, 류마티스 관절염 및 유방 확대술을 포함한 광범위한 의학적 상태에서 사용되었습니다. 320,000명 이상의 환자11에 대한 치료를 보고하는 17,000개 이상의 과학 기사가 출판되었습니다. 심각한 안전 문제는 제기되지 않았습니다12. 그러나 알려지지 않은 부작용의 위험은 항상 존재합니다.

7.2 교육 및 훈련 조사 현장의 훈련된 직원이 치료, 관찰 및 측정을 수행합니다.

7.3 이상 반응 이 맥락에서 이상 반응은 연구와 관련이 있는지 여부에 상관없이 발생하는 의도하지 않은 불리한 결과, 증상 또는 질병으로 정의됩니다. 부작용이 기록됩니다.

8 통계 8.1 샘플 크기 120명의 환자가 포함됩니다. 각 그룹에 60명의 환자. 표본 크기 계산은 KOOS에서 10포인트의 임상 관련 차이, 15의 표준 편차(SD) 및 0.90의 검정력(양측)을 기반으로 합니다. 98명의 환자가 필요합니다. 탈락 위험으로 인해 120명의 환자가 포함됩니다. 각 그룹당 60명. 사용된 SD와 임상 관련 차이점은 KOOS.NU에서 권장합니다.

. 8.2 종말점 분석 두 그룹은 일차 및 이차 종말점뿐만 아니라 인구통계학적 매개변수와 관련하여 설명적으로 설명됩니다. 두 그룹의 1차 및 2차 결과 비교는 변수의 특성 및 분포에 따라 관련 통계를 사용하여 수행됩니다. 일정 기간 동안 결과의 변화는 각 그룹 내에서 설명됩니다.

모든 통계 테스트는 양면 5% 유의 수준에서 수행되며 95% 신뢰 구간은 적절한 경우 제시됩니다. 공식적인 중간 분석은 계획되어 있지 않으므로 1년 분석까지 통계 테스트가 수행되지 않습니다. 1년 분석은 모든 참가자가 1년 후속 조치를 완료하고 데이터 입력 및 검증에 충분한 시간이 허용된 후에 수행됩니다.

분석에 앞서 누락된 데이터 패턴을 조사하고 가능한 경우 누락된 데이터에 대한 이유를 얻고 요약합니다. 1차 분석은 기본 가정이 부적절하다는 명확한 증거가 없는 한 결과 데이터가 누락된 모든 참가자를 포함하는 치료 의도 분석으로 수행됩니다. 무작위로 누락된 가정과 무작위로 누락되지 않은 가정 모두에서 다중 전가를 사용하여 누락된 데이터를 전가하여 결과의 ​​견고성을 평가하기 위해 민감도 분석을 수행합니다. 프로토콜별 분석도 수행됩니다.

11 윤리 11.1 윤리적 고려 연구는 헬싱키 선언의 원칙에 따라 수행됩니다.

11.2 동의 선언 모든 환자는 연구에 관한 구두 및 서면 정보를 받게 됩니다. 포함은 동의 선언을 얻은 후에 이루어집니다. 환자에게 연구 과정, 목적, 잠재적 위험 및 이점에 관한 포괄적인 구두 및 서면 정보를 제공하는 것은 연구자의 책임입니다.

12 데이터 처리 모든 데이터는 RedCap에 저장됩니다. 환자는 지정된 번호로 식별됩니다. 연구가 완료되면 식별 가능한 모든 데이터는 파기됩니다. 이 프로젝트는 덴마크 데이터 보호 기관에 보고됩니다. 이 프로젝트는 개인 데이터의 저장 및 취급에 관한 덴마크 법을 따릅니다.