Atezolizumab plus bevacizumab chez les patients atteints de CPNPC en première intention (TELMA)

Critère d'intégration:

1. Homme ou femme, âgé de ≥ 18 ans
2. Statut de performance ECOG de 0 ou 1.
3. Confirmé histologiquement ou cytologiquement, CPNPC non épidermoïde de stade IIIB ou IV selon la 8e version de l'Association internationale pour l'étude du manuel de stadification du cancer du poumon en oncologie thoracique
4. Aucun traitement antérieur pour le NSCLC non squameux de stade IIIB ou IV.
5. Les patients ayant reçu au préalable une chimiothérapie néo-adjuvante, adjuvante, une radiothérapie ou une chimio-radiothérapie à visée curative pour une maladie non métastatique doivent avoir connu un intervalle sans traitement d'au moins 6 mois à compter de la randomisation depuis la dernière chimiothérapie, radiothérapie ou chimiothérapie -radiothérapie.

6. Les patients présentant une métastase asymptomatique traitée du SNC sont éligibles, à condition qu'ils répondent à tous les critères suivants :

   1. Seules les métastases supratentorielles et cérébelleuses sont autorisées (c'est-à-dire, pas de métastases au mésencéphale, pont, moelle épinière ou moelle épinière).
   2. Aucune exigence continue de corticostéroïdes comme traitement pour une maladie du SNC.
   3. Aucun rayonnement stéréotaxique dans les 7 jours ou rayonnement du cerveau entier dans les 14 jours précédant la randomisation.
   4. Aucune preuve de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé par le SNC et l'étude radiographique de dépistage. Les patients présentant de nouvelles métastases asymptomatiques du SNC détectées lors de l'examen de dépistage doivent recevoir une radiothérapie et/ou une intervention chirurgicale pour les métastases du SNC. Suite au traitement, ces patients peuvent alors être éligibles sans avoir besoin d'une scintigraphie cérébrale supplémentaire avant l'inclusion, si tous les autres critères sont remplis.
7. Patients présentant un fardeau mutationnel tumoral intermédiaire élevé analysé par Foundation Medicine (≥ 10 mutations / MB) effectué par un laboratoire Foundation Medicine sur des tissus tumoraux d'archives précédemment obtenus ou des tissus obtenus à partir d'une biopsie lors de la présélection (l'échantillon doit répondre aux exigences minimales d'échantillon de 20 % de tumeur cellularité et une surface minimale de 25 mm2).
8. Maladie mesurable, telle que définie par RECIST v1.1. Les lésions précédemment irradiées ne peuvent être considérées comme une maladie mesurable que si la progression de la maladie a été documentée sans équivoque sur ce site puisque la radiothérapie et la lésion précédemment irradiée ne sont pas le seul site de la maladie.

9. Fonction hématologique et organique adéquate définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 14 jours précédant la randomisation :

   Neutrophiles ≥ 1 500 cellules/μL sans support du facteur de stimulation des colonies de granulocytes.

   • Numération lymphocytaire ≥ 500/μL.
   • Numération plaquettaire ≥ 100 000/μL sans transfusion.
   • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL. Les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère.
   • INR ou aPTT ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN). Cela s'applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique; les patients recevant une anticoagulation thérapeutique doivent recevoir une dose stable.
   • AST, ALT et phosphatase alcaline ≤ 2,5 × LSN, avec les exceptions suivantes : Patients présentant des métastases hépatiques documentées : AST et/ou ALT ≤ 5 × LSN. Patients présentant des métastases hépatiques ou osseuses documentées : phosphatase alcaline ≤ 5 × LSN.
   • Bilirubine sérique ≤ 1,25 × LSN. Les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique ≤ 3 × LSN peuvent être inclus.
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥ 45 ml/min (basée sur la formule Cockcroft Gault).
10. Tous les patients sont informés de la nature expérimentale de cette étude et ont signé un consentement éclairé écrit conformément aux directives institutionnelles et nationales, y compris la Déclaration d'Helsinki avant toute intervention liée à l'essai.
11. Pour les patientes en âge de procréer, accord (de la part de la patiente et/ou du partenaire) pour utiliser une ou plusieurs formes de contraception très efficaces qui entraînent un faible taux d'échec (< 1 % par an) lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte, et pour continuer son utilisation pendant 5 mois après la dernière dose d'Atezolizumab et/ou 6 mois après la dernière dose de Bevacizumab, selon la dernière éventualité. Ces méthodes comprennent : la contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs), la contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation associée à une autre méthode de barrière supplémentaire contenant toujours un spermicide, un dispositif intra-utérin (DIU) : système de libération d'hormones intra-utérines (SIU), occlusion tubaire bilatérale, partenaire vasectomisé (étant entendu qu'il s'agit du seul partenaire pendant toute la durée de l'étude) et abstinence sexuelle.
12. Pour les patients de sexe masculin avec des partenaires féminines en âge de procréer, accord (du patient et/ou de la partenaire) pour utiliser une ou des formes de contraception très efficaces qui se traduisent par un faible taux d'échec [< 1 % par an] lorsqu'elles sont utilisées régulièrement et correctement, et de continuer son utilisation pendant 6 mois après la dernière dose de Bevacizumab. Les patients de sexe masculin ne doivent pas donner de sperme pendant cette étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de bevacizumab.
13. La contraception orale doit toujours être associée à une méthode contraceptive supplémentaire en raison d'une interaction potentielle avec les médicaments à l'étude. Les mêmes règles sont valables pour les patients de sexe masculin impliqués dans cette étude clinique s'ils ont un partenaire susceptible d'accoucher. Les patients masculins doivent toujours utiliser un préservatif.
14. Les femmes qui ne sont pas ménopausées (≥ 12 mois d'aménorrhée non induite par le traitement) ou chirurgicalement stériles doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Patients porteurs d'une mutation sensibilisante du gène du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).
2. Patients porteurs d'un oncogène de fusion anaplastic lymphoma kinase (ALK).
3. Patients présentant une altération du ligand STK-1.
4. Patients avec amplification MDM2.
5. Patients avec translocations ROS1.
6. Métastases actives ou non traitées du SNC telles que déterminées par une évaluation par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique (IRM) lors du dépistage et des évaluations radiographiques antérieures.
7. Compression de la moelle épinière non définitivement traitée par chirurgie et/ou radiothérapie ou compression de la moelle épinière précédemment diagnostiquée et traitée sans preuve que la maladie est cliniquement stable depuis > 2 semaines avant la randomisation.
8. Maladie leptoméningée.
9. Douleur liée à la tumeur non contrôlée. Les patients nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable au début de l'étude. Les lésions symptomatiques se prêtant à la radiothérapie palliative (par exemple, les métastases osseuses ou les métastases provoquant un conflit nerveux) doivent être traitées avant le début du médicament à l'étude. Les patients doivent être récupérés des effets des radiations. Il n'y a pas de période de récupération minimale requise. Les lésions métastatiques asymptomatiques dont la poursuite de la croissance entraînerait probablement des déficits fonctionnels ou des douleurs réfractaires (par exemple, une métastase épidurale qui n'est pas actuellement associée à une compression de la moelle épinière) doivent être envisagées pour un traitement locorégional, le cas échéant, avant le début du médicament à l'étude.
10. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment). Les patients porteurs de cathéters à demeure (p. ex. PleurX®) sont autorisés.
11. Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique (> 1,5 mmol/L de calcium ionisé ou Ca > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN).
12. Tumeurs malignes autres que le NSCLC dans les 5 ans précédant la randomisation, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, SG attendue à 5 ans > 90 %) traitées avec un résultat curatif attendu (comme un carcinome in situ de col de l'utérus, cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, cancer localisé de la prostate traité chirurgicalement à visée curative, carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative).