Atezolizumabe mais Bevacizumabe em pacientes com NSCLC de primeira linha (TELMA)

Critério de inclusão:

1. Masculino ou feminino, com idade ≥ 18 anos
2. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
3. Confirmado histologicamente ou citologicamente, NSCLC não escamoso estágio IIIB ou IV de acordo com a 8ª versão da Associação Internacional para o Estudo do Manual de Estadiamento do Câncer de Pulmão em Oncologia Torácica
4. Nenhum tratamento anterior para NSCLC não escamoso estágio IIIB ou IV.
5. Pacientes que receberam quimioterapia neoadjuvante, adjuvante, radioterapia ou quimiorradioterapia com intenção curativa para doença não metastática devem ter experimentado um intervalo sem tratamento de pelo menos 6 meses desde a randomização desde a última quimioterapia, radioterapia ou quimioterapia -radioterapia.

6. Os pacientes com metástase assintomática tratada no SNC são elegíveis, desde que atendam a todos os seguintes critérios:

   1. Somente metástases supratentoriais e cerebelares são permitidas (ou seja, sem metástases no mesencéfalo, ponte, bulbo ou medula espinhal).
   2. Não há necessidade contínua de corticosteroides como terapia para doenças do SNC.
   3. Nenhuma radiação estereotáxica dentro de 7 dias ou radiação de todo o cérebro dentro de 14 dias antes da randomização.
   4. Nenhuma evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o estudo radiográfico de triagem. Pacientes com novas metástases assintomáticas do SNC detectadas no exame de triagem devem receber radioterapia e/ou cirurgia para metástases do SNC. Após o tratamento, esses pacientes podem ser elegíveis sem a necessidade de uma varredura cerebral adicional antes da inclusão, se todos os outros critérios forem atendidos.
7. Pacientes com Carga Mutacional Tumoral intermediária alta analisada pela Foundation Medicine (≥10 mutações/ MB) realizada por um laboratório da Foundation Medicine em tecido tumoral de arquivo previamente obtido ou tecido obtido de uma biópsia na pré-triagem (a amostra deve atender aos requisitos mínimos de amostra de 20% do tumor celularidade e uma superfície mínima de 25mm2).
8. Doença mensurável, conforme definido pelo RECIST v1.1. As lesões previamente irradiadas só podem ser consideradas como doença mensurável se a progressão da doença tiver sido inequivocamente documentada naquele local, uma vez que a radiação e a lesão previamente irradiada não são o único local da doença.

9. Função hematológica e de órgão adequada definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos dentro de 14 dias antes da randomização:

   Neutrófilos ≥ 1500 células/μL sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos.

   • Contagem de linfócitos ≥ 500/μL.
   • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/μL sem transfusão.
   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL. Os pacientes podem ser transfundidos para atender a esse critério.
   • INR ou aPTT ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN). Isso se aplica apenas a pacientes que não estão recebendo anticoagulação terapêutica; pacientes recebendo anticoagulação terapêutica devem estar em uma dose estável.
   • AST, ALT e fosfatase alcalina ≤ 2,5 × LSN, com as seguintes exceções: Pacientes com metástases hepáticas documentadas: AST e/ou ALT ≤ 5 × LSN. Doentes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas: fosfatase alcalina ≤ 5 × LSN.
   • Bilirrubina sérica ≤ 1,25 × LSN. Pacientes com doença de Gilbert conhecida que apresentam nível sérico de bilirrubina ≤ 3 × LSN podem ser inscritos.
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina ≥45ml/min (com base na fórmula de Cockcroft Gault).
10. Todos os pacientes são notificados sobre a natureza investigativa deste estudo e assinaram um consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais e nacionais, incluindo a Declaração de Helsinki antes de qualquer intervenção relacionada ao estudo.
11. Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar, concordância (da paciente e/ou do parceiro) em usar uma forma(s) de contracepção altamente eficaz que resulta em uma baixa taxa de falha (< 1% ao ano) quando usada de forma consistente e correta, e para continuar seu uso por 5 meses após a última dose de Atezolizumabe e/ou 6 meses após a última dose de Bevacizumabe, o que ocorrer por último. Esses métodos incluem: contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio), contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação juntamente com outro método de barreira adicional sempre contendo um espermicida, dispositivo intrauterino (DIU): sistema intrauterino de liberação de hormônio (SIU), oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado (no entendimento de que este é o único parceiro durante toda a duração do estudo) e abstinência sexual.
12. Para pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar, concordância (do paciente e/ou parceira) em usar uma forma(s) de contracepção altamente eficaz que resulta em uma baixa taxa de falha [< 1% ao ano] quando usada de forma consistente e correta, e continuar seu uso por 6 meses após a última dose de Bevacizumabe. Pacientes do sexo masculino não devem doar esperma durante este estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose de Bevacizumabe.
13. A contracepção oral deve sempre ser combinada com um método contraceptivo adicional devido a uma possível interação com os medicamentos do estudo. As mesmas regras são válidas para os pacientes do sexo masculino envolvidos neste estudo clínico, caso tenham uma parceira com potencial para o parto. Pacientes do sexo masculino devem sempre usar preservativo.
14. As mulheres que não estão na pós-menopausa (≥ 12 meses de amenorréia induzida por terapia) ou cirurgicamente estéreis devem ter um resultado de teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes do início do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com uma mutação sensibilizadora no gene do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR).
2. Pacientes com um oncogene de fusão da quinase do linfoma anaplásico (ALK).
3. Pacientes com alteração do ligante STK-1.
4. Pacientes com amplificação MDM2.
5. Pacientes com translocações ROS1.
6. Metástases do SNC ativas ou não tratadas, conforme determinado pela avaliação por TC ou ressonância magnética (MRI) durante a triagem e avaliações radiográficas anteriores.
7. Compressão da medula espinhal não tratada definitivamente com cirurgia e/ou radiação ou compressão da medula espinhal previamente diagnosticada e tratada sem evidência de que a doença tenha estado clinicamente estável por > 2 semanas antes da randomização.
8. Doença leptomeníngea.
9. Dor descontrolada relacionada ao tumor. Os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo. Lesões sintomáticas passíveis de radioterapia paliativa (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam compressão do nervo) devem ser tratadas antes do início do medicamento do estudo. Os pacientes devem ser recuperados dos efeitos da radiação. Não há período mínimo de recuperação exigido. Lesões metastáticas assintomáticas cujo crescimento adicional provavelmente causaria déficits funcionais ou dor intratável (por exemplo, metástase epidural que não está atualmente associada à compressão da medula espinhal) devem ser consideradas para terapia locorregional, se apropriado, antes do início do medicamento do estudo.
10. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência). Pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX®) são permitidos.
11. Hipercalcemia não controlada ou sintomática (> 1,5 mmol/L de cálcio ionizado ou Ca > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN).
12. Malignidades diferentes de NSCLC dentro de 5 anos antes da randomização, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, OS esperado em 5 anos > 90%) tratados com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ adequadamente tratado de colo do útero, câncer de pele basocelular ou escamoso, câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa, carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa).