Atezolizumab más bevacizumab en pacientes con NSCLC de primera línea (TELMA)

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer, ≥ 18 años
2. Estado funcional ECOG de 0 o 1.
3. CPCNP no escamoso en estadio IIIB o IV confirmado histológica o citológicamente según la 8.ª versión del manual de estadificación en oncología torácica de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón
4. Sin tratamiento previo para NSCLC no escamoso en estadio IIIB o IV.
5. Los pacientes que hayan recibido quimioterapia adyuvante o neoadyuvante, radioterapia o quimiorradioterapia con intención curativa para la enfermedad no metastásica deben haber experimentado un intervalo sin tratamiento de al menos 6 meses desde la aleatorización desde la última quimioterapia, radioterapia o quimioterapia. -radioterapia.

6. Los pacientes con una metástasis del SNC asintomática tratada son elegibles, siempre que cumplan con todos los siguientes criterios:

   1. Solo se permiten metástasis supratentoriales y cerebelosas (es decir, no hay metástasis en el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo o la médula espinal).
   2. No hay requerimiento continuo de corticosteroides como terapia para la enfermedad del SNC.
   3. Sin radiación estereotáctica dentro de los 7 días o radiación de todo el cerebro dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización.
   4. No hay evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiográfico de detección. Los pacientes con nuevas metástasis asintomáticas del SNC detectadas en la exploración de detección deben recibir radioterapia y/o cirugía para las metástasis del SNC. Después del tratamiento, estos pacientes pueden ser elegibles sin necesidad de una exploración cerebral adicional antes de la inclusión, si se cumplen todos los demás criterios.
7. Pacientes con carga mutacional tumoral intermedia alta analizada por Foundation Medicine (≥10 mutaciones/MB) realizada por un laboratorio de Foundation Medicine en tejido tumoral de archivo previamente obtenido o tejido obtenido de una biopsia en la preselección (la muestra debe cumplir con los requisitos mínimos de muestra de 20% tumor celularidad y una superficie mínima de 25 mm2).
8. Enfermedad medible, tal como se define en RECIST v1.1. Las lesiones previamente irradiadas solo se pueden considerar como enfermedad medible si la progresión de la enfermedad se ha documentado inequívocamente en ese sitio, ya que la radiación y la lesión previamente irradiada no son el único sitio de la enfermedad.

9. Función hematológica y orgánica adecuada definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización:

   Neutrófilos ≥ 1500 células/μL sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos.

   • Recuento de linfocitos ≥ 500/μL.
   • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/μL sin transfusión.
   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL. Los pacientes pueden recibir transfusiones para cumplir con este criterio.
   • INR o aPTT ≤ 1,5 × límite superior de la normalidad (LSN). Esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben recibir una dosis estable.
   • AST, ALT y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 × LSN, con las siguientes excepciones: Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y/o ALT ≤ 5 × LSN. Pacientes con metástasis hepáticas o óseas documentadas: fosfatasa alcalina ≤ 5 × LSN.
   • Bilirrubina sérica ≤ 1,25 × LSN. Se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 × LSN.
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥45 ml/min (basado en la fórmula de Cockcroft Gault).
10. Todos los pacientes son notificados de la naturaleza de investigación de este estudio y firman un consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales y nacionales, incluida la Declaración de Helsinki antes de cualquier intervención relacionada con el ensayo.
11. Para las pacientes en edad fértil, el acuerdo (por parte de la paciente y/o la pareja) para usar una forma(s) anticonceptiva(s) altamente efectiva(s) que resulte en una baja tasa de fracaso (< 1% por año) cuando se usa de manera consistente y correcta, y continuar su uso durante 5 meses después de la última dosis de Atezolizumab y/o 6 meses después de la última dosis de Bevacizumab, lo que ocurra más tarde. Dichos métodos incluyen: anticonceptivos hormonales combinados (que contienen estrógeno y progestágeno), anticonceptivos hormonales de progestágeno solo asociados con la inhibición de la ovulación junto con otro método de barrera adicional que siempre contiene un espermicida, dispositivo intrauterino (DIU): sistema de liberación de hormonas intrauterino (SIU), oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada (en el entendido de que esta es la única pareja durante todo el estudio) y abstinencia sexual.
12. Para los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil, el acuerdo (por parte del paciente y/o la pareja) para usar una(s) forma(s) anticonceptiva(s) altamente efectiva(s) que resulta(n) en una baja tasa de fracaso [< 1% por año] cuando se usa de manera consistente y correcta, y continuar su uso durante 6 meses después de la última dosis de Bevacizumab. Los pacientes varones no deben donar esperma durante este estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis de Bevacizumab.
13. La anticoncepción oral siempre debe combinarse con un método anticonceptivo adicional debido a una posible interacción con los medicamentos del estudio. Las mismas reglas son válidas para los pacientes masculinos que participen en este estudio clínico si tienen una pareja en edad fértil. Los pacientes masculinos siempre deben usar un condón.
14. Las mujeres que no son posmenopáusicas (≥ 12 meses de amenorrea no inducida por la terapia) o estériles quirúrgicamente deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con una mutación sensibilizante en el gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
2. Pacientes con un oncogén de fusión de quinasa de linfoma anaplásico (ALK).
3. Pacientes con alteración del Ligando STK-1.
4. Pacientes con amplificación de MDM2.
5. Pacientes con translocaciones ROS1.
6. Metástasis del SNC activas o no tratadas según lo determinado por evaluación de tomografía computarizada o resonancia magnética nuclear (RMN) durante la selección y evaluaciones radiográficas previas.
7. Compresión de la médula espinal no tratada definitivamente con cirugía y/o radiación o compresión de la médula espinal previamente diagnosticada y tratada sin evidencia de que la enfermedad ha estado clínicamente estable durante > 2 semanas antes de la aleatorización.
8. Enfermedad leptomeníngea.
9. Dolor relacionado con el tumor no controlado. Los pacientes que requieran medicamentos para el dolor deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio. Las lesiones sintomáticas susceptibles de radioterapia paliativa (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) deben tratarse antes de iniciar el fármaco del estudio. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de la radiación. No hay un período mínimo de recuperación requerido. Las lesiones metastásicas asintomáticas cuyo mayor crecimiento probablemente causaría déficits funcionales o dolor intratable (p. ej., metástasis epidural que actualmente no está asociada con compresión de la médula espinal) deben considerarse para terapia locorregional, si corresponde, antes de iniciar el fármaco del estudio.
10. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia). Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX®).
11. Hipercalcemia no controlada o sintomática (> 1,5 mmol/L de calcio ionizado o Ca > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN).
12. Neoplasias malignas distintas del NSCLC dentro de los 5 años anteriores a la aleatorización, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. del cuello uterino, cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa, carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa).