Атезолизумаб плюс бевацизумаб у пациентов с НМРЛ первой линии (TELMA)

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина в возрасте ≥ 18 лет
2. Статус производительности ECOG 0 или 1.
3. Гистологически или цитологически подтвержденный неплоскоклеточный НМРЛ стадии IIIB или IV в соответствии с 8-й версией Руководства Международной ассоциации по изучению стадирования рака легких в торакальной онкологии.
4. Отсутствие предшествующего лечения неплоскоклеточного НМРЛ стадии IIIB или IV.
5. Пациенты, которые ранее получали неоадъювантную, адъювантную химиотерапию, лучевую терапию или химиолучевую терапию с лечебной целью по поводу неметастатического заболевания, должны иметь перерыв в лечении не менее 6 месяцев с момента рандомизации с момента последней химиотерапии, лучевой терапии или химиотерапии. -лучевая терапия.

6. Пациенты с пролеченными бессимптомными метастазами в ЦНС имеют право на участие, если они соответствуют всем следующим критериям:

   1. Допускаются только супратенториальные и мозжечковые метастазы (т. е. отсутствие метастазов в средний мозг, мост, продолговатый или спинной мозг).
   2. Нет постоянной потребности в кортикостероидах для лечения заболеваний ЦНС.
   3. Никакого стереотаксического облучения в течение 7 дней или облучения всего мозга в течение 14 дней до рандомизации.
   4. Нет доказательств промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и скрининговым рентгенографическим исследованием. Пациенты с новыми бессимптомными метастазами в ЦНС, обнаруженными при скрининговом сканировании, должны получать лучевую терапию и/или операцию по поводу метастазов в ЦНС. После лечения эти пациенты могут иметь право на участие в исследовании без необходимости дополнительного сканирования головного мозга перед включением, если соблюдены все остальные критерии.
7. Пациенты с высокой промежуточной мутационной нагрузкой опухоли, проанализированные Foundation Medicine (≥10 мутаций/MB) в лаборатории Foundation Medicine на ранее полученной архивной опухолевой ткани или ткани, полученной в результате биопсии при предварительном скрининге (образец должен соответствовать минимальным требованиям к образцу: 20% опухоли). ячеистость и минимальная поверхность 25 мм2).
8. Поддающееся измерению заболевание, как определено RECIST v1.1. Ранее облученные поражения можно рассматривать как измеримое заболевание только в том случае, если прогрессирование заболевания было однозначно задокументировано в этом месте, поскольку облучение и ранее облученное поражение не являются единственным местом заболевания.

9. Адекватная гематологическая и органная функция определяется следующими лабораторными результатами, полученными в течение 14 дней до рандомизации:

   Нейтрофилы ≥ 1500 клеток/мкл без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.

   • Количество лимфоцитов ≥ 500/мкл.
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл без переливания крови.
   • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл. Пациенты могут быть перелиты, чтобы соответствовать этому критерию.
   • МНО или АЧТВ ≤ 1,5 × верхний предел нормы (ВГН). Это относится только к пациентам, не получающим терапевтические антикоагулянты; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, должны получать стабильную дозу.
   • АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза ≤ 2,5 × ВГН, за следующими исключениями: Пациенты с подтвержденными метастазами в печень: АСТ и/или АЛТ ≤ 5 × ВГН. Пациенты с подтвержденными метастазами в печень или кости: щелочная фосфатаза ≤ 5 × ВГН.
   • Билирубин сыворотки ≤ 1,25 × ВГН. В исследование могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке ≤ 3 × ВГН.
   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥45 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта).
10. Все пациенты уведомлены о исследовательском характере этого исследования и подписали письменное информированное согласие в соответствии с институциональными и национальными рекомендациями, включая Хельсинкскую декларацию, до любого вмешательства, связанного с исследованием.
11. Для женщин-пациенток детородного возраста согласие (пациенткой и/или партнером) на использование высокоэффективной(ых) формы(ий) контрацепции, которая приводит к низкой частоте неудач (<1% в год) при постоянном и правильном использовании, и продолжать его применение в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба и/или 6 месяцев после последней дозы бевацизумаба, в зависимости от того, что наступит позднее. К таким методам относятся: комбинированная (эстроген-гестагенсодержащая) гормональная контрацепция, только прогестагенная гормональная контрацепция, связанная с ингибированием овуляции вместе с другим дополнительным барьерным методом, всегда содержащим спермицид, внутриматочные спирали (ВМС): внутриматочная гормон-рилизинг-система (ВМС), двусторонняя трубная окклюзия, вазэктомия партнера (при том понимании, что это единственный партнер в течение всего периода исследования) и половое воздержание.
12. Для пациентов мужского пола с партнершами детородного возраста согласие (пациентом и/или партнером) на использование высокоэффективной формы (форм) контрацепции, которая приводит к низкой частоте неудач [< 1% в год] при постоянном и правильном использовании, и продолжить его использование в течение 6 месяцев после последней дозы бевацизумаба. Пациенты мужского пола не должны сдавать сперму во время этого исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы бевацизумаба.
13. Оральные контрацептивы всегда следует сочетать с дополнительным методом контрацепции из-за потенциального взаимодействия с исследуемыми препаратами. Те же правила действительны для пациентов мужского пола, участвующих в этом клиническом исследовании, если у них есть партнер детородного возраста. Пациенты мужского пола всегда должны использовать презерватив.
14. Женщины, не находящиеся в постменопаузе (≥ 12 месяцев аменореи, не вызванной терапией) или хирургически бесплодные, должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Пациенты с сенсибилизирующей мутацией в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).
2. Пациенты с онкогеном слияния киназы анапластической лимфомы (ALK).
3. Пациенты с изменением лиганда STK-1.
4. Пациенты с усилением MDM2.
5. Пациенты с транслокациями ROS1.
6. Активные или нелеченые метастазы в ЦНС, определяемые с помощью КТ или магнитно-резонансной томографии (МРТ) во время скрининга и предшествующих рентгенологических оценок.
7. Сдавление спинного мозга без окончательного лечения хирургическим вмешательством и/или лучевой терапией или ранее диагностированное и пролеченное сдавление спинного мозга без доказательств того, что заболевание было клинически стабильным в течение > 2 недель до рандомизации.
8. Лептоменингиальная болезнь.
9. Неконтролируемая боль, связанная с опухолью. Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, должны находиться на стабильном режиме на момент включения в исследование. Симптоматические поражения, поддающиеся паллиативной лучевой терапии (например, метастазы в кости или метастазы, вызывающие защемление нерва), следует лечить до начала приема исследуемого препарата. Пациенты должны быть восстановлены от последствий радиации. Минимальный восстановительный период не установлен. Бессимптомные метастатические поражения, дальнейший рост которых, вероятно, вызовет функциональные нарушения или непреодолимую боль (например, эпидуральное метастазирование, которое в настоящее время не связано со сдавлением спинного мозга), следует рассматривать для местной терапии, если это уместно, до начала лечения исследуемым препаратом.
10. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще). Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX®).
11. Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (> 1,5 ммоль/л ионизированного кальция или Са> 12 мг/дл или скорректированный уровень кальция в сыворотке> ВГН).
12. Злокачественные новообразования, отличные от НМРЛ, в течение 5 лет до рандомизации, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти (например, ожидаемая 5-летняя выживаемость > 90%), лечение с ожидаемым излечивающим исходом (например, адекватно пролеченная карцинома in situ шейки матки, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, локализованный рак предстательной железы, леченный хирургическим путем с лечебной целью, карцинома протоков in situ, леченная хирургическим путем с лечебной целью).