Imagerie moléculaire utilisant l'atezolizumab radiomarqué pour évaluer la biodistribution de l'atezolizumab chez les patients atteints de lymphome
Imagerie moléculaire de l'atezolizumab marqué au zirconium 89 comme outil d'étude de la biodistribution de l'atezolizumab dans le lymphome diffus à grandes cellules B à haut risque
L'imagerie moléculaire peut être utilisée pour l'évaluation non invasive de la biodistribution des anticorps monoclonaux. L'atezolizumab a déjà été marqué avec succès avec le radionucléotide Zirconium-89 (89Zr) et étudié dans les tumeurs malignes solides (NCT02453984). Les résultats de la biodistribution de l'atezolizumab peuvent aider à mieux comprendre les mécanismes de réponse, la relation avec une maladie résiduelle minimale, la relation avec le statut du répertoire des lymphocytes T et des cellules tueuses naturelles (NK) et la toxicité du ligand de mort programmée 1 (PDL1) inhibition du point de contrôle. Cela facilitera peut-être à l'avenir une sélection optimale des patients. La tomographie par émission de positrons (TEP) séquentielle au 89Zr-atezolizumab peut fournir des informations sur la dynamique de la biodistribution de l'atezolizumab au fil du temps. En combinaison avec une caractérisation répétée des tissus tumoraux et des échantillons de sang, ces résultats peuvent donner une résistance primaire et acquise.
Dans cette étude parallèle de l'essai HOVON 151, 89Zr-atezolizumab-PET-scans seront utilisés pour évaluer 20 patients atteints de LDGCB à haut risque avant et après le traitement d'induction (R-CHOP) et lors d'une suspicion de rechute pendant ou après la consolidation de l'atezolizumab (HOVON 151 ).
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBLC) à haut risque avec un score pronostique international (IPI) > 2, ont un risque élevé de rechute même après avoir obtenu une rémission métabolique complète avec le cyclophosphamide, la doxorubicine, la vincristine, la prednisone et le rituximab (R -CHOP) chimio-immunothérapie. Le résultat après la rechute est lamentable. Chez les patients atteints de divers types de lymphome récidivant, l'inhibition des points de contrôle a donné des résultats prometteurs.
Afin d'améliorer les résultats, les patients présentant un DLBCL à haut risque seront traités dans l'essai HOVON 151 (EudracT 2017-002605-35) avec l'anticorps monoclonal dirigé contre le ligand de mort 1 (PDL1) du programme de point de contrôle immunitaire atezolizumab pendant 1 an après avoir atteint un rémission métabolique complète avec R-CHOP.
Le pourcentage observé de cellules tumorales PDL1 positives dans les cas de DLBCL varie de 13 à 31 %. Pour l'inhibition du point de contrôle PD-1/PDL1, l'expression de la surface tumorale de PDL1 a été proposée comme marqueur prédictif potentiel. Malgré des taux de réponse globaux plus élevés dans les tumeurs malignes PDL1 positives par rapport aux tumeurs PDL1 négatives, des réponses sont néanmoins observées chez les patients PDL1 négatifs. Le statut PDL1 des spécimens réséqués a montré une faible corrélation avec le statut PDL1 des biopsies appariées. De plus, il a été démontré que l'expression de PDL1 dans les biopsies tumorales change avec le traitement. Par conséquent, l'expression de PDL1 évaluée par une seule biopsie pourrait ne pas être représentative.
L'imagerie moléculaire peut être utilisée pour l'évaluation non invasive de la biodistribution des anticorps monoclonaux. L'atezolizumab a déjà été marqué avec succès avec le radionucléotide Zirconium-89 (89Zr) et étudié dans les tumeurs malignes solides (NCT02453984). Les résultats de la biodistribution de l'atezolizumab peuvent aider à mieux comprendre les mécanismes de réponse, la relation avec une maladie résiduelle minimale, la relation avec le statut du répertoire des lymphocytes T et des cellules tueuses naturelles (NK) et la toxicité du ligand de mort programmée 1 (PDL1) inhibition du point de contrôle. Cela facilitera peut-être à l'avenir une sélection optimale des patients. Les TEP séquentielles au 89Zr-atezolizumab peuvent fournir des informations sur la dynamique de la biodistribution de l'atezolizumab au fil du temps. En combinaison avec la caractérisation répétée des tissus tumoraux et des échantillons de sang, ces résultats peuvent donner à l'intérieur de la résistance primaire et acquise.
Dans cette étude parallèle de l'essai HOVON 151, 89Zr-atezolizumab-PET-scans seront utilisés pour évaluer 20 patients atteints de LDGCB à haut risque avant et après le traitement d'induction (R-CHOP) et lors d'une suspicion de rechute pendant ou après la consolidation de l'atezolizumab (HOVON 151 ).
Type d'étude
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Groningen, Pays-Bas, 9100 RB
- University Medical Center Groningen
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Noord-Holland
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Amsterdam, Noord-Holland, Pays-Bas, 1081HV
- VU University Medical Center
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Âge 18-75 ans (inclus)
- Patients avec un diagnostic histologique confirmé de lymphome diffus à grandes cellules B non spécifié (DLBCL-NOS) sur la base d'un échantillon histologique représentatif selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), révision 2016 (voir annexe A)
- Ann Arbor stades II-IV (voir annexe B)
- Statut de performance OMS 0 - 1 (voir annexe E)
- index pronostique international (IPI) ≥ 3 au moment du diagnostic (voir annexe C)
- Test de grossesse négatif à l'entrée dans l'étude
- Le patient est disposé et capable d'utiliser une contraception adéquate pendant et jusqu'à 5 mois après le dernier protocole de traitement.
- Consentement éclairé écrit
- Le patient est capable de donner un consentement éclairé écrit
Critère d'exclusion:
Diagnostic
- Tous les diagnostics histopathologiques autres que DLBCL-NOS selon la classification OMS, révision 2016 (voir annexe A), y compris :
- Lymphome B de haut grade, avec translocations MYC et BCL2 et/ou BCL6
- Lymphome testiculaire à grandes cellules B
- Lymphome médiastinal primitif à cellules B
- Lymphome indolent transformé
- Trouble lymphoprolifératif post-transplantation
Dysfonctionnement d'organe
- Signes cliniques de dysfonctionnement pulmonaire sévère
- Signes cliniques d'insuffisance cardiaque (classification NYHA II-IV)
- Maladie coronarienne symptomatique ou arythmies cardiaques mal contrôlées par des médicaments.
- Infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois
- Dysfonctionnement rénal important (créatinine sérique ≥ 150 umol/l ou clairance ≤ 30 ml/min
La clairance de la créatinine (CrCl) peut être calculée par la formule de Cockcroft-Gault :
ClCr = (140 - âge [en années]) x poids [kg] (x 0,85 pour les femmes) / (0,815 x créatinine sérique [μmol/L])
- Fonction hématologique inadéquate : hémoglobine < 5,5 mmol/L, nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1,0x10^9/L ou plaquettes < 75x10^9/L
- Rapport international normalisé spontané (INR) > 1,5, temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) > 33
- Dysfonctionnement hépatique important (bilirubine totale ≥ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou transaminases ≥ 2,5 x LSN), à moins qu'il ne soit lié au syndrome de Gilbert.
- Signes cliniques de dysfonctionnement cérébral sévère
- Patients ayant des antécédents de convulsions incontrôlées, de troubles du système nerveux central ou de handicap psychiatrique jugés par l'investigateur comme étant cliniquement significatifs et affectant négativement l'observance des médicaments à l'étude
- Chirurgie majeure au cours des 4 dernières semaines
Infection connue ou suspectée
- Infection bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne, parasitaire ou autre active connue ou tout épisode majeur d'infection nécessitant un traitement par antibiotiques IV ou une hospitalisation dans les 4 semaines précédant la date d'inscription. La suspicion de tuberculose active ou latente doit être confirmée par un test de libération d'interféron gamma positif (IFN-γ)
- Patients connus pour être positifs au virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
- Infection chronique active par l'hépatite B ou C
- Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la date d'enregistrement ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude et pendant une période de 5 mois après l'arrêt de l'atezolizumab
Auto-immune
- Tout actif ou antécédent de maladie auto-immune documentée, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, la thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré , sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite. Les exceptions suivantes sont autorisées : Patients atteints d'hypothyroïdie auto-immune ou de diabète sucré de type 1 qui suivent un traitement stable.
- Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (p.
- Patients souffrant d'asthme ou d'allergies non contrôlés, nécessitant un traitement systémique aux stéroïdes
- Traitement régulier par corticostéroïdes dans les 4 semaines précédant la date d'inscription, sauf s'ils sont administrés pour des indications autres que le lymphome non hodgkinien (LNH) à une dose équivalente à < 30 mg/jour de prednisone/prednisolone.
Général
- Conditions médicales sous-jacentes graves, qui pourraient altérer la capacité du patient à participer à l'essai (par ex. infection en cours, diabète sucré non contrôlé, ulcères gastriques, maladie auto-immune active)
- Participation actuelle à un autre essai clinique interférant avec cet essai
- Antécédents de cancer actif au cours des 5 dernières années, sauf carcinome basocellulaire de la peau ou carcinome cervical de stade 0
- Espérance de vie < 6 mois
- Toute condition psychologique, familiale, sociologique et géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi
Traitement préalable
- Traitement antérieur par atezolizumab, ou anticorps anti PD1 ou PDL1.
- Traitement antérieur avec des agonistes de CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires, y compris des anticorps thérapeutiques anti-cytotoxiques de la protéine 4 associée aux lymphocytes T (CTLA4).
- Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron (IFN), l'interleukine (IL)-2) dans les 6 semaines ou 5 demi-vies du médicament, selon la plus courte, avant la date d'enregistrement.
- Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques, y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale (anti-TNF) dans les 2 semaines précédant la date d'enregistrement ; les corticostéroïdes inhalés et les minéralocorticoïdes sont autorisés.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Diagnostique
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Autre: Cohorte d'imagerie
Tous les participants à l'étude seront affectés à ce bras (étude à un seul bras).
Les participants à l'étude subiront un maximum de 3 TEP au 89Zr-atezolizumab.
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L'anticorps anti-PDL1 atezolizumab, marqué au Zirconium-89 (89Zr) sera utilisé comme traceur d'imagerie moléculaire pour la TEP. Ces TEP au 89Zr-atezolizumab seront réalisées avant et après le traitement d'induction (R-CHOP) et en cas de suspicion de rechute pendant ou après le traitement de consolidation par l'atezolizumab (essai thérapeutique HOVON 151). |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Biodistribution du 89Zr-atezolizumab
Délai: De 2 semaines avant R-CHOP jusqu'à 52 semaines après R-CHOP
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La biodistribution du traceur 89Zr-atezolizumab telle qu'évaluée par les TEP 89Zr-atezolizumab.
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De 2 semaines avant R-CHOP jusqu'à 52 semaines après R-CHOP
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Expression de PDL1 et de l'antigène leucocytaire humain (HLA) par immunohistochimie (IHC)
Délai: L'IHC pour l'expression de PDL1 et HLA sur le tissu tumoral d'archives sera réalisée après la biopsie initiale au moment du diagnostic.
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Expression tumorale et immunitaire des cellules PDL1 et HLA sur biopsie archivistique avant traitement via IHC.
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L'IHC pour l'expression de PDL1 et HLA sur le tissu tumoral d'archives sera réalisée après la biopsie initiale au moment du diagnostic.
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Mesure du ligand de mort programmé soluble 1 (sPDL1) à l'aide d'un dosage immuno-enzymatique (ELISA).
Délai: De 2 semaines avant R-CHOP jusqu'à 52 semaines après R-CHOP
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Les taux sériques de sPDL1 seront déterminés par ELISA
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De 2 semaines avant R-CHOP jusqu'à 52 semaines après R-CHOP
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Profilage d'expression génique (GEP) via Nanostring
Délai: De 2 semaines avant R-CHOP jusqu'à 52 semaines après R-CHOP
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L'analyse GEP via Nanostring pour la cellule d'origine sera effectuée sur des biopsies d'archives fixées à la paraffine.
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De 2 semaines avant R-CHOP jusqu'à 52 semaines après R-CHOP
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Données de séquençage de nouvelle génération (NGS)
Délai: De 2 semaines avant R-CHOP jusqu'à 52 semaines après R-CHOP
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L'analyse mutationnelle sera effectuée sur des biopsies d'archives fixées à la paraffine.
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De 2 semaines avant R-CHOP jusqu'à 52 semaines après R-CHOP
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Dynamique des cellules T et NK en réponse à la thérapie R-CHOP
Délai: De 2 semaines avant R-CHOP jusqu'à 52 semaines après R-CHOP
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La cytométrie en flux multi-paramètres sera utilisée pour évaluer l'état initial et post-induction du répertoire des cellules T et NK.
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De 2 semaines avant R-CHOP jusqu'à 52 semaines après R-CHOP
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Dynamique du microbiome intestinal en réponse à la thérapie R-CHOP
Délai: De 2 semaines avant R-CHOP jusqu'à 52 semaines après R-CHOP
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Des échantillons fécaux de base et post-induction seront prélevés pour analyse NGS
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De 2 semaines avant R-CHOP jusqu'à 52 semaines après R-CHOP
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Marcel Nijland, MD, University Medical Center Groningen
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 201700599
- 2017-003511-20 (Numéro EudraCT)
- NL63047.042.18 (Autre identifiant: CCMO)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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