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Validation de la protéine translocatrice de 18 kilodaltons (TSPO) en tant que nouvelle cible neuroimmunodulatoire (TSPO)

6 mars 2024 mis à jour par: Imperial College London

Une étude de médecine expérimentale pour valider la protéine translocatrice de 18 kilodaltons (TSPO) en tant que nouvelle cible neuroimmunodulatoire dans la sclérose en plaques

Dans la sclérose en plaques (SEP), les cellules du système immunitaire attaquent le cerveau et causent des lésions tissulaires. Dans la SEP progressive secondaire (SPMS), ces attaques immunitaires répétées se sont arrêtées mais malgré ces nouveaux dommages continuent d'apparaître. La TSPO est une protéine présente dans le cerveau et les cellules du système immunitaire, dont les niveaux augmentent au cours de la SEP. Les chercheurs aimeraient savoir si les médicaments qui se lient à la TSPO pourraient atténuer les réponses immunitaires chez les patients atteints de SPMS. Les chercheurs testeront deux médicaments qui affectent la TSPO ; l'étifoxine et le XBD173. Les sujets atteints de SPMS seront recrutés dans les cliniques de neurologie des hôpitaux associés à l'Imperial College Healthcare NHS Trust. Des volontaires sains seront également recrutés afin de fournir une comparaison à ces patients. Les volontaires recrutés seront invités au centre de recherche clinique (CRF) de l'hôpital Hammersmith. Les volontaires prendront l'un des deux médicaments tous les jours pendant 7 jours. Les chercheurs effectueront des tests sanguins avant la première dose et après la dernière dose pour étudier les effets des médicaments, y compris l'expression des gènes et l'activité des cellules immunitaires. Cela permettra aux chercheurs d'explorer lequel des deux médicaments produit les plus grands changements dans la quantité de TSPO dans le sang chez les patients atteints de SEP par rapport aux témoins sains.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La protéine translocatrice de 18 kiloDaltons (TSPO) est une protéine mitochondriale fortement exprimée dans les cellules myéloïdes. Bien que la gamme complète de ses fonctions soit inconnue, des études précliniques et in vitro fournissent des preuves suggérant que les ligands TSPO modifient la fonction de la protéine TSPO pour biaiser les monocytes/macrophages et la microglie vers des phénotypes réparateurs. XBD173 et l'étifoxine sont deux ligands de TSPO et représentent deux chémotypes distincts. L'étifoxine est une benzoxaïne, autorisée en France (mais pas au Royaume-Uni) pour le traitement de l'anxiété. XBD173 (Emapunil) est une phénylpurine qui a récemment été étudiée pour le traitement de l'anxiété, mais qui n'est pas homologuée.

Le but de cette étude de médecine expérimentale est de tester l'hypothèse chez l'homme que les changements fonctionnels effectués par la TSPO peuvent induire les monocytes/macrophages pro-inflammatoires et la microglie à adopter un phénotype réparateur. Les personnes atteintes de sclérose en plaques (SEP) seront inscrites à cette étude car les monocytes de patients atteints de SEP ont un phénotype pro-inflammatoire chronique. Des volontaires sains (HV) seront également recrutés pour déterminer si les effets médiés par la TSPO dépendent de l'état immunitaire.

L'objectif principal de cette étude est de déterminer les effets de la liaison du ligand TSPO sur le phénotype monocyte/macrophage chez l'homme.

Les objectifs secondaires sont :

a Pour caractériser les réponses immunologiques dans le plasma sanguin et dans les sous-ensembles de cellules immunitaires circulantes de volontaires sains et de personnes atteintes de SPMS après des modifications fonctionnelles de la TSPO induites par la liaison du ligand de provocation.

b Explorer la dépendance potentielle de ces réponses pharmacodynamiques à la variation au niveau de rs6971 (un polymorphisme commun influençant les affinités de liaison au ligand dans la protéine TSPO) dans le gène TSPO.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

44

Phase

  • N'est pas applicable

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

33 ans à 63 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Oui

La description

Critère d'intégration:

  1. Capable de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement.
  2. 35-65 ans
  3. Une femme est éligible pour participer si elle est a) en âge de procréer, définie comme une femme pré-ménopausée avec une ligature des trompes ou une hystérectomie documentée, ou ménopausée définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée ou b) en âge de procréer mais pas enceinte (tel que déterminé par un test de grossesse urinaire lors du dépistage et à chaque jour d'étude) et disposé à utiliser l'une des méthodes de contraception énumérées ci-dessous
  4. Le sujet masculin doit accepter d'utiliser l'une des méthodes de contraception énumérées ci-dessus.
  5. Disposé à s'abstenir d'alcool pendant la durée du dosage.
  6. Échelle élargie de l'état d'invalidité (EDSS) > 3,5

Critère d'exclusion:

  1. Antécédents de maladie neurologique active autre que la migraine ou la SEP

  2. Anomalies cliniquement significatives dans les analyses de sang de routine, notamment :

    • DFGe < 60 ml/min
    • Élévation des enzymes hépatiques/bilirubine
    • Temps de prothrombine prolongé
    • Thrombocytopénie

  3. Utilisation des médicaments ou thérapies suivants :

    • Médicaments immunosuppresseurs ou immunomodulateurs au cours des 6 derniers mois
    • Alemtuzumab ou thérapie par cellules souches hématopoïétiques
    • Dépresseurs du système nerveux central (y compris analgésiques opioïdes, barbituriques, somnifères, antihistaminiques, antipsychotiques)
    • Inducteurs ou inhibiteurs du P450 CY3A4
    • contraceptifs oraux
    • anticoagulants oraux ou agents antiplaquettaires autres que l'aspirine à faible dose
    • lévothyroxine
  4. En cours d'allaitement
  5. Toute condition médicale cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la sécurité des sujets ou le respect des procédures de l'étude.
  6. Antécédents de toute condition clinique qui, de l'avis du chercheur principal, compromettrait l'intégrité scientifique de l'étude, telle que certaines maladies systémiques chroniques affectant le sang, le foie ou les reins ou le système endocrinien
  7. Refus ou incapacité de suivre les procédures décrites dans le protocole
  8. Le sujet est mentalement ou légalement incapable

  9. Contre-indication à l'utilisation du XBD173 :

    • Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients

  10. Contre-indication à l'utilisation de l'étifoxine :

    • Myasthénie grave
    • syndromes de malabsorption du glucose et du galactose ou carence en lactose

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Autre
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation croisée
  • Masquage: Seul

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Étifoxine puis XBD173
Médicament: XBD173
Cure de 7 jours
Médicament: Étifoxine
Cure de 7 jours
Expérimental: XBD173 puis Etifoxine
Médicament: XBD173
Cure de 7 jours
Médicament: Étifoxine
Cure de 7 jours

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Phénotye monocyte - Facteur de nécrose tissulaire-α
Délai: 7 jours
Concentrations plasmatiques de cytokines
7 jours
Phénotype des monocytes - Interféron-γ
Délai: 7 jours
Concentrations plasmatiques de cytokines
7 jours
Phénotype des monocytes - Interleukines- 1β
Délai: 7 jours
Concentrations plasmatiques de cytokines
7 jours
Phénotype des monocytes - Interleukines- 16
Délai: 7 jours
Concentrations plasmatiques de cytokines
7 jours
Phénotype des monocytes - Interleukines- 17
Délai: 7 jours
Concentrations plasmatiques de cytokines
7 jours
Phénotype des monocytes - Interleukines- 23
Délai: 7 jours
Concentrations plasmatiques de cytokines
7 jours
Facteur immunomodulateur -Facteur de croissance transformant-β
Délai: 7 jours
Transformer le facteur de croissance-β
7 jours
Facteur immunomodulateur - Interleukines -4
Délai: 7 jours
Interleukines -4
7 jours
Facteur immunomodulateur - Interleukines - 10
Délai: 7 jours
Interleukines - 10
7 jours
Proportions relatives des sous-ensembles WBC
Délai: 7 jours
Couler
7 jours

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Phénotype des monocytes - analyses 'omiques
Délai: 7 jours
Génome, protéome, métabolome
7 jours
Neurofilament
Délai: 7 jours
Niveaux plasmatiques de neurofilaments
7 jours

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Imperial College London

Les enquêteurs

  • Chaise d'étude: Paul Matthews, PhD, Imperial College London

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 janvier 2018

Achèvement primaire (Estimé)

31 janvier 2025

Achèvement de l'étude (Estimé)

31 janvier 2025

Dates d'inscription aux études

Première soumission

12 février 2019

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

20 février 2019

Première publication (Réel)

21 février 2019

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

7 mars 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

6 mars 2024

Dernière vérification

1 mars 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • V7 03/10/18

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

INDÉCIS

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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