Utilisation de l'élastographie ultrasonore pour prédire le développement du syndrome d'obstruction sinusoïdale hépatique

Le syndrome obstructif sinusoïdal hépatique (SOS), également connu sous le nom de maladie veino-occlusive, est une complication de la greffe de cellules souches hématopoïétiques (HCT) qui est associée à une morbidité et une mortalité élevées. 57 000 patients aux États-Unis et en Europe subissent un HCT chaque année et le SOS affecte jusqu'à 15 % de ces patients. On pense que la pathogenèse du SOS est causée par des dommages à l'endothélium veineux hépatique en raison du régime de préparation utilisé avant le HCT. Ces dommages entraînent une obstruction du flux sanguin dans le foie. La pathologie montre un dépôt de collagène dans les sinusoïdes et une fibrose des lumières veineuses. La sévérité de la maladie n'est pas corrélée au nombre et à la sévérité des modifications histologiques. Les SOS légers et modérés peuvent se résoudre avec un traitement de soutien. Le SOS sévère (30 % des SOS) est couramment associé à une défaillance multiviscérale et a un taux de mortalité de 80 % malgré la prophylaxie et le traitement disponibles.

Le SOS est le plus souvent défini par deux critères cliniques : les critères de Seattle modifiés et les critères de Baltimore. Les critères de Seattle modifiés stipulent qu'au moins deux des critères suivants doivent être présents dans les 20 jours suivant le HCT : bilirubine > 2 mg/dL ; hépatomégalie et/ou ascite ; et/ou prise de poids > 5 % au-dessus du poids initial (6). L'incidence du SOS pédiatrique dans le HCT est de 20 % et est supérieure à celle des adultes. La mort ou le dysfonctionnement de plusieurs organes affecte 30 à 60 % des enfants qui développent un SOS. La définition la plus courante du SOS sévère est rétrospective, à savoir le décès dû à des causes liées au SOS ou à un dysfonctionnement persistant de plusieurs organes 100 jours après le HCT. Cependant, la Société européenne de transplantation de sang et de moelle osseuse a proposé de nouveaux schémas de diagnostic et de classement SOS prospectifs qui pourraient devenir la norme de soins car ils peuvent être effectués de manière prospective et peuvent donc guider le traitement.

Le défibrotide est un dérivé de l'ADN de l'intestin porcin qui protège et répare les cellules endothéliales. Des essais antérieurs ont montré que le défibrotide diminuait l'incidence des défaillances multiviscérales et des décès par SOS. La principale mise en garde est que le traitement doit être initié très près du moment du diagnostic clinique en utilisant les critères de Baltimore pour être efficace (14). Une étude a montré que 31 patients sur 33 (94 %) avaient une rémission complète de leur SOS lorsqu'ils étaient traités avec le défibrotide <3 jours après le diagnostic, alors que seuls 3 patients sur 12 (25 %) avaient une rémission complète lorsqu'ils étaient traités >3 jours après le diagnostic. Cependant, la prophylaxie universelle est difficile en raison du coût élevé des médicaments (155 000 $ pour une cure de 21 jours). Il existe un besoin critique d'un test de diagnostic SOS précoce et efficace qui puisse identifier les patients qui bénéficieraient d'un traitement par défibrotide.

Plusieurs études prospectives adultes et pédiatriques ont évalué l'efficacité de l'échographie en niveaux de gris et Doppler (US) dans le diagnostic du SOS et ont conclu que les critères cliniques sont supérieurs aux critères américains pour le diagnostic du SOS. La principale raison de cette conclusion est que l'échographie conventionnelle n'est capable de diagnostiquer le SOS qu'après le diagnostic clinique. Cette recherche a abouti à plusieurs directives récentes recommandant l'échographie uniquement pour confirmer les diagnostics cliniques ou suivre la progression de la maladie et non pour le diagnostic primaire. Il a été démontré que l'élastographie par ondes de cisaillement ultrasonores (SWE) diagnostique efficacement la congestion hépatique passive. La physiologie de Fontan en est l'exemple le mieux étudié. Les valeurs de SWE ont nettement augmenté après l'opération Fontan. Cette chirurgie relie la circulation veineuse hépatique aux artères pulmonaires exposant le foie à une résistance accrue de la circulation pulmonaire augmentant ainsi la congestion veineuse hépatique. De plus, les tailles d'effet dans les études Fontan sont importantes par rapport aux tailles d'effet dans les études sur la fibrose hépatique. Le fil conducteur de la congestion veineuse hépatique entre la physiologie de Fontan et la physiologie SOS nous a conduit à émettre l'hypothèse que SWE pourrait être utile dans le diagnostic SOS. De plus, des études préliminaires de SWE chez des adultes ont montré qu'il pourrait être utile dans le cadre de SOS.

Les enquêteurs de cette étude ont récemment mené une étude de cohorte prospective sur un seul site impliquant 25 patients subissant des patients HCT myéloablatifs de décembre 2015 à juin 2017. Les chercheurs ont trouvé des vitesses accrues chez tous les patients qui ont développé un SOS. Les valeurs de vitesse US SWE n'ont montré aucune différence entre la vitesse médiane US SWE de préconditionnement dans le groupe SOS (1,24 + 0,09 m/s) et le groupe non SOS (1,41 + 0,18 m/s) (p = 0,06). Au jour +5, les patients avec SOS avaient des vitesses de SWE aux États-Unis qui augmentaient significativement de 0,25 + 0,21 m/s par rapport à la ligne de base par rapport à 0,02 + 0,18 m/s chez les patients sans SOS par rapport à la ligne de base (p = 0,02). Au jour +14, les patients avec SOS avaient des vitesses de SWE aux États-Unis qui augmentaient significativement de 0,91 + 1,14 m/s par rapport à la ligne de base par rapport à 0,03 + 0,23 m/s chez les patients sans SOS par rapport à la ligne de base (0,01). Ces valeurs sont à la fois cliniquement et statistiquement significatives, démontrant que les patients avec SOS ont une rigidité hépatique significativement accrue telle que mesurée par US SWE par rapport aux patients sans SOS. De plus, les changements de SWE se sont produits en moyenne 9 à 11 jours avant que les critères de diagnostic clinique ne deviennent positifs. La sensibilité et la spécificité de ce test étaient de 60-80% et 67-93% dans notre petite cohorte de 25 patients selon le seuil utilisé et le moment du test.

Procédures de collecte de données : les candidats à l'étude seront identifiés par un médecin HCT prenant en charge le patient et seront identifiés comme candidats potentiels à l'étude. Les sujets seront approchés pour obtenir leur consentement par un membre de l'équipe de recherche avant le début du régime de conditionnement. Les sujets consentants auront des données démographiques, de laboratoire et cliniques recueillies à partir du dossier à chaque point de temps de l'échographie.

Les sujets consentants subiront un US SWE dans les deux semaines précédant le début de leur régime de conditionnement et aux moments suivants en fonction de l'évolution de la maladie :

1. Tous les patients : les patients subiront une élastographie par ultrasons dans les deux semaines précédant l'admission pour conditionnement ET deux fois par semaine jusqu'au jour +30 ou à la sortie, selon la première éventualité.

   Les patients qui sont toujours hospitalisés après J+30 et qui ne sont pas cliniquement suspects de SOS/VOD subiront une élastographie échographique tous les 30 jours (J+60 et J+90) jusqu'à leur sortie.

2. SOS/VOD d'apparition tardive en hospitalisation (APRÈS JOUR +30) : les patients subiront une élastographie échographique deux fois par semaine pendant le traitement SOS/VOD. Si le patient est toujours admis à la fin du traitement, le patient subira une élastographie par ultrasons une fois tous les 30 jours jusqu'au jour +100 ou à la sortie, selon la première éventualité.
3. Late Onset SOS/VOD en AMBULATOIRE (JOUR +30 - JOUR + 100) : les patients subiront une élastographie par ultrasons une fois par semaine pendant le traitement SOS/VOD