Použití ultrazvukové elastografie k predikci vývoje syndromu jaterní sinusoidální obstrukce

Hepatický sinusoidální obstrukční syndrom (SOS), také známý jako venookluzivní onemocnění, je komplikací transplantace hematopoetických kmenových buněk (HCT), která je spojena s vysokou morbiditou a mortalitou. 57 000 pacientů ve Spojených státech a Evropě ročně podstoupí HCT a SOS postihuje až 15 % těchto pacientů. Předpokládá se, že patogeneze SOS je způsobena poškozením endotelu jaterních žil v důsledku preparativního režimu používaného před HCT. Toto poškození má za následek obstrukci průtoku krve játry. Patologie ukazuje ukládání kolagenu v sinusoidách a fibrózu žilních lumen. Závažnost onemocnění nekoreluje s počtem a závažností histologických změn. Mírné a středně těžké SOS lze vyřešit podpůrnou léčbou. Těžká SOS (30 % SOS) je běžně spojena s multiorgánovým selháním a má 80% mortalitu navzdory dostupné profylaxi a léčbě.

SOS je nejčastěji definován dvěma klinickými kritérii: modifikovanými kritérii z Seattlu a kritérii z Baltimoru. Modifikovaná Seattle kritéria uvádějí, že do 20 dnů po HCT musí být přítomna alespoň dvě z následujících kritérií: bilirubin > 2 mg/dl; hepatomegalie a/nebo ascites; a/nebo přírůstek hmotnosti > 5 % nad výchozí hmotností (6). Incidence SOS u dětí u HCT je 20 % a je vyšší ve srovnání s dospělými. Smrt nebo multiorgánová dysfunkce postihuje 30–60 % dětí, u kterých se rozvine SOS. Nejběžnější definice těžkého SOS je retrospektivní, konkrétně úmrtí z příčin souvisejících se SOS nebo přetrvávající multiorgánové dysfunkce 100 dní po HCT. Evropská společnost pro transplantaci krve a dřeně však navrhla nová prospektivní diagnostika a klasifikační schémata SOS, která by se mohla stát standardní péčí, protože ji lze provádět prospektivně a může tak vést k léčbě.

Defibrotid je derivát DNA z prasečího střeva, který chrání a opravuje endoteliální buňky. Předchozí studie ukázaly, že defibrotid snížil výskyt multiorgánového selhání a úmrtí na SOS. Hlavním upozorněním je, že léčba musí být zahájena velmi blízko okamžiku klinické diagnózy pomocí baltimorských kritérií, aby byla účinná (14). Studie ukázala, že 31/33 (94 %) pacientů mělo kompletní remisi SOS, když byli léčeni defibrotidem <3 dny po diagnóze, zatímco pouze 3/12 (25 %) pacientů mělo kompletní remisi, když byli léčeni >3 dny diagnózy. Univerzální profylaxe je však obtížná kvůli vysokým nákladům na léky (155 000 USD za 21denní kúru). Existuje kritická potřeba včasného a účinného diagnostického testu SOS, který dokáže identifikovat pacienty, kteří by měli prospěch z léčby defibrotidem.

Několik dospělých a pediatrických prospektivních studií hodnotilo účinnost šedé škály a Dopplerova ultrazvuku (US) při diagnostice SOS a dospělo k závěru, že klinická kritéria jsou lepší než americká kritéria pro diagnostiku SOS. Hlavním důvodem tohoto závěru je, že konvenční US je schopen diagnostikovat SOS až po klinické diagnóze. Tento výzkum vyústil v několik nedávných doporučení doporučujících US pouze pro potvrzení klinických diagnóz nebo pro sledování progrese onemocnění, nikoli pro primární diagnózu. Bylo prokázáno, že ultrazvuková elastografie smykových vln (SWE) účinně diagnostikuje pasivní jaterní kongesci. Fontanova fyziologie je nejlépe prostudovaným příkladem. Hodnoty SWE se po operaci Fontan výrazně zvýšily. Tento chirurgický zákrok spojuje jaterní žilní oběh s plicními tepnami a vystavuje játra zvýšenému odporu z plicního oběhu, čímž se zvyšuje jaterní venózní kongesce. Velikosti účinků ve studiích Fontan jsou navíc velké ve srovnání s velikostmi účinků ve studiích jaterní fibrózy. Společná nit jaterní žilní kongesce mezi Fontanovou fyziologií a SOS fyziologií nás vedla k hypotéze, že SWE by mohla být užitečná v diagnostice SOS. Navíc předběžné studie SWE u dospělých ukázaly, že by to mohlo být užitečné při SOS.

Vyšetřovatelé této studie nedávno provedli jednomístnou prospektivní kohortovou studii zahrnující 25 pacientů podstupujících myeloablativní HCT pacienty od prosince 2015 do června 2017. Vyšetřovatelé zjistili zvýšené rychlosti u všech pacientů, u kterých se vyvinul SOS. Hodnoty rychlosti US SWE neukázaly žádný rozdíl mezi mediánem rychlosti US SWE před kondicionováním ve skupině SOS (1,24 + 0,09 m/s) a ve skupině bez SOS (1,41 + 0,18 m/s) (p=0,06). Ke dni +5 měli pacienti s SOS rychlosti SWE v USA, které se významně zvýšily o 0,25 + 0,21 m/s od výchozí hodnoty ve srovnání s 0,02 + 0,18 m/s u pacientů bez SOS od výchozí hodnoty (p=0,02). Ke dni +14 měli pacienti s SOS rychlosti SWE v USA, které se významně zvýšily o 0,91 + 1,14 m/s od výchozí hodnoty ve srovnání s 0,03 + 0,23 m/s u pacientů bez SOS od výchozí hodnoty (0,01). Tyto hodnoty jsou klinicky i statisticky významné a prokazují, že pacienti se SOS mají signifikantně zvýšenou ztuhlost jater podle měření US SWE ve srovnání s pacienty bez SOS. Kromě toho ke změnám SWE došlo v průměru 9 až 11 dní předtím, než se klinická diagnostická kritéria stala pozitivní. Senzitivita a specificita tohoto testu byla 60–80 % a 67–93 % v naší malé kohortě 25 pacientů v závislosti na použitém prahu a načasování testu.

Postupy sběru dat: Kandidáti na studii budou identifikováni lékařem HCT, který se o pacienta stará, a budou identifikováni jako potenciální kandidáti pro studii. Subjekty budou osloveny se souhlasem člena výzkumného týmu před zahájením kondičního režimu. Subjekty se souhlasem budou mít demografická, laboratorní a klinická data shromážděná z grafu v každém časovém bodě ultrazvuku.

Subjekty se souhlasem budou mít americký SWE během dvou týdnů před zahájením jejich kondičního režimu a v následujících časových bodech na základě průběhu onemocnění:

1. Všichni pacienti: pacienti podstoupí ultrazvukovou elastografii do dvou týdnů před přijetím ke kondicionování A dvakrát týdně do dne +30 nebo propuštění, podle toho, co nastane dříve.

   Pacienti, kteří jsou po 30. dnu stále hospitalizovaní a nemají klinicky podezření na SOS/VOD, budou každých 30 dní (den +60 a den +90) až do propuštění podstupovat ultrazvukovou elastografii.

2. Pozdní nástup SOS/VOD jako lůžko (PO DNI +30): pacienti budou během léčby SOS/VOD podstupovat ultrazvukovou elastografii dvakrát týdně. Pokud je pacient na konci léčby stále přijat, podstoupí pacient ultrazvukovou elastografii jednou za 30 dní až do dne +100 nebo propuštění, podle toho, co nastane dříve.
3. Pozdní nástup SOS/VOD jako ambulantní (DEN +30 - DEN + 100): pacienti budou podstupovat ultrazvukovou elastografii jednou týdně během léčby SOS/VOD