Brug af ultralydselastografi til at forudsige udvikling af hepatisk sinusoidal obstruktionssyndrom

Hepatisk sinusoidal obstruktiv syndrom (SOS), også kendt som veno-okklusiv sygdom, er en komplikation af hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HCT), der er forbundet med høj morbiditet og dødelighed. 57.000 patienter i USA og Europa gennemgår årligt HCT, og SOS påvirker op til 15 % af disse patienter. SOS-patogenese menes at være forårsaget af beskadigelse af det hepatiske venøse endotel på grund af det præparative regime, der blev brugt før HCT. Denne skade resulterer i blokering af blodgennemstrømningen gennem leveren. Patologi viser kollagenaflejring i sinusoiderne og fibrose i venøse lumen. Sværhedsgraden af ​​sygdommen er ikke korreleret til antallet og sværhedsgraden af ​​de histologiske ændringer. Mild og moderat SOS kan løses med understøttende behandling. Alvorlig SOS (30 % af SOS) er almindeligvis forbundet med multiorgansvigt og har en dødelighed på 80 % på trods af tilgængelig profylakse og behandling.

SOS er oftest defineret af to kliniske kriterier: de modificerede Seattle-kriterier og Baltimore-kriterierne. De ændrede Seattle-kriterier angiver, at mindst to af følgende kriterier skal være til stede inden for 20 dage efter HCT: bilirubin > 2mg/dL; hepatomegali og/eller ascites; og/eller vægtøgning > 5 % over baselinevægt (6). Pædiatrisk SOS-incidens i HCT er 20% og er højere sammenlignet med voksne. Død eller multiorgan dysfunktion rammer 30-60 % børn, der udvikler SOS. Den mest almindelige definition af svær SOS er retrospektiv, nemlig død som følge af SOS-relaterede årsager eller vedvarende multiorgan dysfunktion 100 dage efter HCT. Imidlertid har European Society for Blood and Marrow Transplantation foreslået nye prospektive SOS-diagnose- og graderingsordninger, der kan blive standardbehandling, da det kan udføres prospektivt og dermed kan vejlede behandlingen.

Defibrotid er et DNA-derivat fra svinetarm, der beskytter og reparerer endotelceller. Tidligere forsøg viste, at defibrotid reducerede forekomsten af ​​multiorgansvigt og død fra SOS. Den vigtigste advarsel er, at behandlingen skal påbegyndes meget tæt på tidspunktet for klinisk diagnose ved brug af Baltimore-kriterierne for at være effektiv (14). En undersøgelse viste, at 31/33 (94 %) patienter havde fuldstændig remission af deres SOS, når de blev behandlet med defibrotid <3 dage efter diagnosen, hvorimod kun 3/12 (25 %) patienter havde fuldstændig remission, når de blev behandlet > 3 dage efter diagnosen. Imidlertid er universel profylakse vanskelig på grund af høje lægemiddelomkostninger ($155.000 for 21-dages kursus). Der er et kritisk behov for en tidlig og effektiv SOS-diagnostisk test, der kan identificere patienter, som ville have gavn af defibrotidbehandling.

Adskillige voksne og pædiatriske prospektive undersøgelser har evalueret effektiviteten af ​​gråtone- og Doppler-ultralyd (US) til diagnosticering af SOS og har konkluderet, at de kliniske kriterier er overlegne i forhold til amerikanske kriterier for SOS-diagnose. Hovedårsagen til denne konklusion er, at konventionel UL først er i stand til at diagnosticere SOS efter den kliniske diagnose. Denne forskning har resulteret i flere nyere retningslinjer, der kun anbefaler amerikansk til bekræftelse af kliniske diagnoser eller efter sygdomsprogression og ikke til primær diagnose. Ultrasound shear wave elastography (SWE) har vist sig effektivt at diagnosticere passiv leverkongestion. Fontan-fysiologi er det bedst undersøgte eksempel. SWE-værdier steg markant efter Fontan-operationen. Denne operation forbinder det hepatiske venøse kredsløb til lungearterierne, hvilket udsætter leveren for øget modstand fra lungekredsløbet og øger derved hepatisk venøs overbelastning. Derudover er effektstørrelserne i Fontan-studierne store sammenlignet med effektstørrelserne i leverfibroseundersøgelser. Den røde tråd af hepatisk venøs overbelastning mellem Fontan-fysiologi og SOS-fysiologi fik os til at antage, at SWE kunne være nyttig i SOS-diagnose. Derudover viste foreløbige SWE-undersøgelser hos voksne, at det kunne være nyttigt i forbindelse med SOS.

Efterforskerne af denne undersøgelse gennemførte for nylig et enkelt sted prospektivt kohortestudie, der involverede 25 patienter, der gennemgår myeloablative HCT-patienter fra december 2015 til juni 2017. Efterforskerne fandt øgede hastigheder hos alle patienter, der udviklede SOS. US SWE-hastighedsværdier viste ingen forskel mellem prækonditioneringsmedian US SWE-hastighed i SOS-gruppen (1,24 + 0,09 m/s) og ikke-SOS-gruppen (1,41 + 0,18 m/s) (p=0,06). På dag +5 havde patienter med SOS US SWE-hastigheder, der signifikant steg med 0,25 + 0,21 m/s fra baseline sammenlignet med 0,02 + 0,18 m/s hos patienter uden SOS fra baseline (p=0,02). På dag +14 havde patienter med SOS US SWE-hastigheder, der signifikant steg med 0,91 + 1,14 m/s fra baseline sammenlignet med 0,03 + 0,23 m/s hos patienter uden SOS fra baseline (0,01). Disse værdier er både klinisk og statistisk signifikante, hvilket viser, at patienter med SOS har signifikant øget leverstivhed målt ved US SWE sammenlignet med patienter uden SOS. Derudover skete SWE-ændringer i gennemsnit 9 til 11 dage før de kliniske diagnostiske kriterier blev positive. Sensitiviteten og specificiteten af ​​denne test var 60-80 % og 67-93 % i vores lille kohorte på 25 patienter afhængigt af den anvendte tærskel og testtidspunktet.

Dataindsamlingsprocedurer: Kandidater til undersøgelsen vil blive identificeret af en HCT-læge, der tager sig af patienten, og vil blive identificeret som en potentiel kandidat til undersøgelsen. Forsøgspersoner vil blive kontaktet for samtykke af et medlem af forskerteamet før starten af ​​konditioneringsregimet. Personer med samtykke vil have demografiske, laboratorie- og kliniske data indsamlet fra diagrammet på hvert ultralydtidspunkt.

Personer med samtykke vil have en amerikansk SWE inden for to uger før påbegyndelse af deres konditioneringsregime og på følgende tidspunkter baseret på sygdomsforløb:

1. Alle patienter: patienter vil gennemgå ultralydselastografi inden for to uger før indlæggelse til konditionering OG to gange om ugen til og med dag +30 eller udskrivelse, alt efter hvad der kommer først.

   Patienter, der stadig er indlagte efter dag +30, og som ikke er klinisk mistænkelige for SOS/VOD, vil gennemgå ultralydselastografi hver 30. dag (dag +60 og dag +90) indtil udskrivelsen.

2. Sen indsættende SOS/VOD som INPATIENT (EFTER DAG +30): patienter vil gennemgå ultralydselastografi to gange om ugen under SOS/VOD-behandling. Hvis patienten stadig er indlagt ved behandlingens afslutning, vil patienten gennemgå ultralydselastografi én gang hver 30. dag gennem dagen +100 eller udskrivelse, alt efter hvad der indtræffer først.
3. Late Debut SOS/VOD som ambulant (DAG +30 - DAG + 100): patienter vil gennemgå ultralydselastografi en gang om ugen under SOS/VOD-behandling