Verwendung von Ultraschall-Elastographie zur Vorhersage der Entwicklung des hepatischen sinusoidalen Obstruktionssyndroms

Das hepatische sinusoidale obstruktive Syndrom (SOS), auch bekannt als Venenverschlusskrankheit, ist eine Komplikation der hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HCT), die mit einer hohen Morbidität und Mortalität verbunden ist. 57.000 Patienten in den Vereinigten Staaten und Europa unterziehen sich jährlich einer HCT und SOS betrifft bis zu 15 % dieser Patienten. Es wird angenommen, dass die SOS-Pathogenese durch eine Schädigung des hepatischen venösen Endothels aufgrund des vor der HCT verwendeten präparativen Regimes verursacht wird. Dieser Schaden führt zu einer Behinderung des Blutflusses durch die Leber. Die Pathologie zeigt eine Kollagenablagerung in den Sinusoiden und eine Fibrose der Venenlumen. Die Schwere der Erkrankung korreliert nicht mit der Anzahl und Schwere der histologischen Veränderungen. Leichtes und mittelschweres SOS kann mit einer unterstützenden Behandlung behoben werden. Schweres SOS (30 % des SOS) ist häufig mit Multiorganversagen verbunden und hat trotz verfügbarer Prophylaxe und Behandlung eine Sterblichkeitsrate von 80 %.

SOS wird am häufigsten durch zwei klinische Kriterien definiert: die modifizierten Seattle-Kriterien und die Baltimore-Kriterien. Die modifizierten Seattle-Kriterien besagen, dass mindestens zwei der folgenden Kriterien innerhalb von 20 Tagen nach HCT vorliegen müssen: Bilirubin > 2 mg/dL; Hepatomegalie und/oder Aszites; und/oder Gewichtszunahme > 5 % über dem Ausgangsgewicht (6). Pädiatrische SOS-Inzidenz bei HCT beträgt 20 % und ist höher als bei Erwachsenen. Tod oder Funktionsstörungen mehrerer Organe betreffen 30-60 % der Kinder, die SOS entwickeln. Die gebräuchlichste Definition von schwerem SOS ist retrospektiv, nämlich Tod aufgrund von SOS-bedingten Ursachen oder anhaltende Funktionsstörung mehrerer Organe 100 Tage nach HCT. Die Europäische Gesellschaft für Blut- und Knochenmarktransplantation hat jedoch neue prospektive SOS-Diagnose- und Einstufungsschemata vorgeschlagen, die zum Behandlungsstandard werden könnten, da sie prospektiv durchgeführt werden können und somit die Behandlung leiten können.

Defibrotid ist ein DNA-Derivat aus Schweinedarm, das Endothelzellen schützt und repariert. Frühere Studien zeigten, dass Defibrotid die Inzidenz von Multiorganversagen und Tod durch SOS verringerte. Die wichtigste Einschränkung besteht darin, dass die Behandlung sehr zeitnah zum Zeitpunkt der klinischen Diagnose gemäß den Baltimore-Kriterien begonnen werden muss, um wirksam zu sein (14). Eine Studie zeigte, dass 31/33 (94 %) Patienten eine vollständige Remission ihres SOS aufwiesen, wenn sie <3 Tage nach der Diagnose mit Defibrotid behandelt wurden, während nur 3/12 (25 %) Patienten eine vollständige Remission hatten, wenn sie >3 Tage nach der Diagnose behandelt wurden. Eine universelle Prophylaxe ist jedoch aufgrund der hohen Arzneimittelkosten (155.000 USD für einen 21-tägigen Kurs) schwierig. Es besteht ein dringender Bedarf an einem frühen und effektiven SOS-Diagnosetest, der Patienten identifizieren kann, die von einer Behandlung mit Defibrotid profitieren würden.

Mehrere prospektive Studien bei Erwachsenen und Kindern haben die Wirksamkeit von Graustufen- und Doppler-Ultraschall (US) bei der Diagnose von SOS bewertet und sind zu dem Schluss gekommen, dass die klinischen Kriterien den US-Kriterien für die SOS-Diagnose überlegen sind. Der Hauptgrund für diese Schlussfolgerung ist, dass der konventionelle US SOS erst nach der klinischen Diagnose diagnostizieren kann. Diese Forschung hat zu mehreren neueren Richtlinien geführt, die US nur zur Bestätigung klinischer Diagnosen oder nach dem Fortschreiten der Krankheit und nicht zur Primärdiagnose empfehlen. Es hat sich gezeigt, dass die Ultraschall-Scherwellen-Elastographie (SWE) eine passive hepatische Stauung effektiv diagnostiziert. Die Fontan-Physiologie ist das am besten untersuchte Beispiel. Die SWE-Werte stiegen nach der Fontan-Operation deutlich an. Diese Operation verbindet den hepatischen venösen Kreislauf mit den Lungenarterien, wodurch die Leber einem erhöhten Widerstand des pulmonalen Kreislaufs ausgesetzt wird, wodurch die hepatische venöse Stauung verstärkt wird. Außerdem sind die Effektstärken in den Fontan-Studien groß im Vergleich zu den Effektstärken in Leberfibrose-Studien. Der gemeinsame Faden der hepatischen venösen Stauung zwischen der Fontan-Physiologie und der SOS-Physiologie veranlasste uns zu der Hypothese, dass SWE bei der SOS-Diagnose nützlich sein könnte. Darüber hinaus zeigten vorläufige SWE-Studien bei Erwachsenen, dass es im Rahmen von SOS nützlich sein könnte.

Die Prüfärzte dieser Studie führten kürzlich eine prospektive Kohortenstudie an einem einzigen Standort mit 25 Patienten durch, die sich von Dezember 2015 bis Juni 2017 einer myeloablativen HCT unterzogen. Die Forscher fanden erhöhte Geschwindigkeiten bei allen Patienten, die SOS entwickelten. Die US-SWE-Geschwindigkeitswerte zeigten keinen Unterschied zwischen der mittleren US-SWE-Geschwindigkeit vor der Konditionierung in der SOS-Gruppe (1,24 + 0,09 m/s) und der Nicht-SOS-Gruppe (1,41 + 0,18 m/s) (p = 0,06). Am Tag +5 hatten Patienten mit SOS US-SWE-Geschwindigkeiten, die signifikant um 0,25 + 0,21 m/s gegenüber dem Ausgangswert anstiegen, verglichen mit 0,02 + 0,18 m/s bei Patienten ohne SOS gegenüber dem Ausgangswert (p = 0,02). Am Tag +14 hatten Patienten mit SOS US-SWE-Geschwindigkeiten, die signifikant um 0,91 + 1,14 m/s gegenüber dem Ausgangswert anstiegen, verglichen mit 0,03 + 0,23 m/s bei Patienten ohne SOS gegenüber dem Ausgangswert (0,01). Diese Werte sind sowohl klinisch als auch statistisch signifikant und zeigen, dass Patienten mit SOS im Vergleich zu Patienten ohne SOS eine signifikant erhöhte Lebersteifheit, gemessen durch US SWE, aufweisen. Darüber hinaus traten SWE-Veränderungen im Durchschnitt 9 bis 11 Tage auf, bevor die klinischen Diagnosekriterien positiv wurden. Die Sensitivität und Spezifität dieses Tests betrugen 60–80 % und 67–93 % in unserer kleinen Kohorte von 25 Patienten, abhängig von der verwendeten Schwelle und dem Testzeitpunkt.

Datenerhebungsverfahren: Kandidaten für die Studie werden von einem HCT-Arzt identifiziert, der sich um den Patienten kümmert, und werden als potenzielle Kandidaten für die Studie identifiziert. Die Probanden werden vor Beginn des Konditionierungsschemas von einem Mitglied des Forschungsteams um Zustimmung gebeten. Probanden mit Einwilligung erhalten zu jedem Ultraschallzeitpunkt demografische, Labor- und klinische Daten aus dem Diagramm.

Probanden mit Einwilligung haben innerhalb von zwei Wochen vor Beginn ihres Konditionierungsschemas und zu den folgenden Zeitpunkten je nach Krankheitsverlauf einen US-SWE:

1. Alle Patienten: Die Patienten werden innerhalb von zwei Wochen vor der Aufnahme zur Konditionierung UND zweimal pro Woche bis zum Tag +30 oder Entlassung, je nachdem, was zuerst eintritt, einer Ultraschall-Elastographie unterzogen.

   Patienten, die nach Tag +30 noch stationär behandelt werden und keinen klinischen Verdacht auf SOS/VOD haben, werden alle 30 Tage (Tag +60 und Tag +90) bis zur Entlassung einer Ultraschall-Elastographie unterzogen.

2. Late Onset SOS/VOD als STATIONÄRER (NACH TAG +30): Die Patienten werden während der SOS/VOD-Behandlung zweimal pro Woche einer Ultraschall-Elastographie unterzogen. Wenn der Patient am Ende der Behandlung immer noch aufgenommen wird, wird der Patient einmal alle 30 Tage bis Tag +100 oder Entlassung einer Ultraschall-Elastographie unterzogen, je nachdem, was zuerst eintritt.
3. SOS/VOD mit spätem Beginn ambulant (TAG +30 - TAG +100): Die Patienten werden während der SOS/VOD-Behandlung einmal pro Woche einer Ultraschall-Elastographie unterzogen