Använda ultraljudselastografi för att förutsäga utvecklingen av hepatiskt sinusoidal obstruktionssyndrom

Hepatiskt sinusoidalt obstruktivt syndrom (SOS), även känd som veno-ocklusiv sjukdom, är en komplikation av hematopoetisk stamcellstransplantation (HCT) som är associerad med hög sjuklighet och mortalitet. 57 000 patienter i USA och Europa genomgår HCT årligen och SOS påverkar upp till 15 % av dessa patienter. SOS-patogenes tros vara orsakad av skada på levervenendotelet på grund av den förberedande kur som användes före HCT. Denna skada resulterar i obstruktion av blodflödet genom levern. Patologi visar kollagenavlagring i sinusoiderna och fibros i venösa lumen. Sjukdomens svårighetsgrad är inte korrelerad till antalet och svårighetsgraden av de histologiska förändringarna. Mild och måttlig SOS kan lösas med stödjande behandling. Svår SOS (30 % av SOS) är vanligen förknippad med multiorgansvikt och har en dödlighet på 80 % trots tillgänglig profylax och behandling.

SOS definieras oftast av två kliniska kriterier: de modifierade Seattle-kriterierna och Baltimore-kriterierna. De modifierade Seattle-kriterierna anger att minst två av följande kriterier måste finnas inom 20 dagar efter HCT: bilirubin > 2mg/dL; hepatomegali och/eller ascites; och/eller viktökning > 5 % över baslinjevikten (6). Pediatrisk SOS-incidens i HCT är 20 % och är högre jämfört med vuxna. Död eller multiorgandysfunktion drabbar 30-60 % barn som utvecklar SOS. Den vanligaste definitionen av allvarlig SOS är retrospektiv, nämligen död av SOS-relaterade orsaker eller ihållande multiorgandysfunktion 100 dagar efter HCT. Emellertid har European Society for Blood and Marrow Transplantation föreslagit nya prospektiva SOS-diagnos- och graderingsscheman som kan bli standardvård eftersom det kan utföras prospektivt och därmed kan vägleda behandlingen.

Defibrotid är ett DNA-derivat från svintarm som skyddar och reparerar endotelceller. Tidigare studier visade att defibrotid minskade förekomsten av multiorgansvikt och dödsfall från SOS. Huvudförbehållet är att behandlingen måste inledas mycket nära tidpunkten för klinisk diagnos med hjälp av Baltimore-kriterierna för att vara effektiv (14). En studie visade att 31/33 (94%) patienter hade fullständig remission av sin SOS när de behandlades med defibrotid <3 dagar efter diagnos, medan endast 3/12 (25%) patienter hade fullständig remission när de behandlades med >3 dagar efter diagnos. Emellertid är universell profylax svår på grund av höga läkemedelskostnader ($155 000 för 21-dagarskurs). Det finns ett kritiskt behov av ett tidigt och effektivt SOS diagnostiskt test som kan identifiera patienter som skulle ha nytta av defibrotidbehandling.

Flera vuxna och pediatriska prospektiva studier har utvärderat effektiviteten av gråskala och Doppler-ultraljud (US) för att diagnostisera SOS och har kommit fram till att de kliniska kriterierna är överlägsna amerikanska kriterier för SOS-diagnos. Huvudskälet till denna slutsats är att konventionell UL kan diagnostisera SOS först efter den kliniska diagnosen. Den här forskningen har resulterat i flera nya riktlinjer som rekommenderar USA endast för att bekräfta kliniska diagnoser eller efter sjukdomsprogression och inte för primär diagnos. Ultrasound shear wave elastography (SWE) har visat sig effektivt diagnostisera passiv leverstockning. Fontan fysiologi är det bäst studerade exemplet. SWE-värdena ökade markant efter Fontan-operationen. Denna operation kopplar den venösa levercirkulationen till lungartärerna och utsätter levern för ökat motstånd från lungcirkulationen och ökar därmed levervenös stockning. Dessutom är effektstorlekarna i Fontan-studierna stora jämfört med effektstorlekarna i leverfibrosstudier. Den röda tråden av levervenös trängsel mellan Fontan-fysiologi och SOS-fysiologi fick oss att anta att SWE kunde vara användbar vid SOS-diagnos. Dessutom visade preliminära SWE-studier på vuxna att det kan vara användbart i SOS-miljön.

Utredarna av denna studie genomförde nyligen en prospektiv kohortstudie på en enda plats som involverade 25 patienter som genomgick myeloablativa HCT-patienter från december 2015 till juni 2017. Utredarna fann ökade hastigheter hos alla patienter som utvecklade SOS. US SWE-hastighetsvärden visade ingen skillnad mellan förkonditioneringsmedian US SWE-hastighet i SOS-gruppen (1,24 + 0,09 m/s) och icke-SOS-gruppen (1,41 + 0,18 m/s) (p=0,06). På dag +5 hade patienter med SOS US SWE-hastigheter som signifikant ökade med 0,25 + 0,21 m/s från baslinjen jämfört med 0,02 + 0,18 m/s hos patienter utan SOS från baslinjen (p=0,02). På dag +14 hade patienter med SOS US SWE-hastigheter som signifikant ökade med 0,91 + 1,14 m/s från baslinjen jämfört med 0,03 + 0,23 m/s hos patienter utan SOS från baslinjen (0,01). Dessa värden är både kliniskt och statistiskt signifikanta, vilket visar att patienter med SOS har signifikant ökad leverstelhet mätt med US SWE jämfört med patienter utan SOS. Dessutom skedde SWE-förändringar i genomsnitt 9 till 11 dagar innan kliniska diagnostiska kriterier blev positiva. Känsligheten och specificiteten för detta test var 60-80% och 67-93% i vår lilla kohort på 25 patienter beroende på vilken tröskel som användes och tidpunkten för testet.

Datainsamlingsprocedurer: Kandidater för studien kommer att identifieras av en HCT-läkare som tar hand om patienten och kommer att identifieras som en potentiell kandidat för studien. Försökspersoner kommer att kontaktas för samtycke av en medlem av forskargruppen innan konditioneringsregimen påbörjas. Samtyckta försökspersoner kommer att ha demografiska, laboratorie- och kliniska data insamlade från diagrammet vid varje ultraljudstidpunkt.

Samtyckta försökspersoner kommer att ha ett amerikanskt SWE inom två veckor innan de påbörjar sin konditionering och vid följande tidpunkter baserat på sjukdomsförlopp:

1. Alla patienter: patienter kommer att genomgå ultraljudselastografi inom två veckor före inläggning för konditionering OCH två gånger i veckan till och med dag +30 eller utskrivning, beroende på vad som inträffar först.

   Patienter som fortfarande är sluten efter dag +30, och inte är kliniskt misstänkta för SOS/VOD, kommer att genomgå ultraljudselastografi var 30:e dag (dag +60 och dag +90) fram till utskrivning.

2. Sen insättande SOS/VOD som INPATIENT (EFTER DAG +30): patienter kommer att genomgå ultraljudselastografi två gånger i veckan under behandlingen med SOS/VOD. Om patienten fortfarande är inlagd i slutet av behandlingen, kommer patienten att genomgå ultraljudselastografi en gång var 30:e dag genom dagen +100 eller utskrivning, beroende på vad som inträffar först.
3. Sen insättande SOS/VOD som poliklinisk (DAG +30 - DAG + 100): patienter kommer att genomgå ultraljudselastografi en gång i veckan under behandlingen med SOS/VOD