Usando a Elastografia Ultrassônica para Predizer o Desenvolvimento da Síndrome de Obstrução Sinusoidal Hepática

A síndrome obstrutiva sinusoidal hepática (SOS), também conhecida como doença veno-oclusiva, é uma complicação do transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCH) que está associada a alta morbidade e mortalidade. 57.000 pacientes nos Estados Unidos e na Europa são submetidos ao HCT anualmente e o SOS afeta até 15% desses pacientes. Acredita-se que a patogênese da SOS seja causada por dano ao endotélio venoso hepático devido ao regime preparatório usado antes do TCH. Este dano resulta na obstrução do fluxo sanguíneo através do fígado. A patologia mostra deposição de colágeno nos sinusóides e fibrose dos lúmens venosos. A gravidade da doença não está correlacionada com o número e gravidade das alterações histológicas. SOS leve e moderado pode resolver com tratamento de suporte. O SOS grave (30% do SOS) é comumente associado à falência de múltiplos órgãos e tem uma taxa de mortalidade de 80%, apesar da profilaxia e tratamento disponíveis.

O SOS é mais comumente definido por dois critérios clínicos: os critérios modificados de Seattle e os critérios de Baltimore. Os critérios modificados de Seattle estabelecem que pelo menos dois dos seguintes critérios devem estar presentes dentro de 20 dias de HCT: bilirrubina > 2mg/dL; hepatomegalia e/ou ascite; e/ou ganho de peso > 5% acima do peso basal (6). A incidência pediátrica de SOS em HCT é de 20% e é maior em comparação com adultos. Morte ou disfunção de múltiplos órgãos afeta 30-60% das crianças que desenvolvem SOS. A definição mais comum de SOS grave é retrospectiva, ou seja, morte por causas relacionadas a SOS ou disfunção persistente de múltiplos órgãos 100 dias após o TCH. No entanto, a European Society for Blood and Marrow Transplantation propôs novos esquemas de classificação e diagnóstico SOS prospectivos que podem se tornar o padrão de atendimento, uma vez que podem ser realizados prospectivamente e, portanto, podem orientar o tratamento.

A defibrotida é um derivado do DNA do intestino suíno que protege e repara as células endoteliais. Ensaios anteriores mostraram que a defibrotida diminuiu a incidência de falência de múltiplos órgãos e morte por SOS. A principal ressalva é que o tratamento deve ser iniciado muito próximo ao momento do diagnóstico clínico usando os critérios de Baltimore para ser eficaz (14). Um estudo mostrou que 31/33 (94%) pacientes tiveram remissão completa de seu SOS quando tratados com defibrotida <3 dias após o diagnóstico, enquanto apenas 3/12 (25%) pacientes tiveram remissão completa quando tratados >3 dias após o diagnóstico. No entanto, a profilaxia universal é difícil devido aos altos custos dos medicamentos (US$ 155.000 para o curso de 21 dias). Há uma necessidade crítica de um teste de diagnóstico SOS precoce e eficaz que possa identificar pacientes que se beneficiariam do tratamento com defibrotida.

Vários estudos prospectivos adultos e pediátricos avaliaram a eficácia da ultrassonografia (US) em tons de cinza e Doppler no diagnóstico de SOS e concluíram que os critérios clínicos são superiores aos critérios de US para o diagnóstico de SOS. A principal razão para esta conclusão é que o US convencional é capaz de diagnosticar SOS somente após o diagnóstico clínico. Esta pesquisa resultou em várias diretrizes recentes que recomendam US apenas para confirmar diagnósticos clínicos ou acompanhar a progressão da doença e não para diagnóstico primário. A elastografia por onda de cisalhamento por ultrassom (SWE) demonstrou efetivamente diagnosticar a congestão hepática passiva. A fisiologia de Fontan é o exemplo mais bem estudado. Os valores de SWE aumentaram acentuadamente após a operação de Fontan. Esta cirurgia conecta a circulação venosa hepática às artérias pulmonares, expondo o fígado a uma maior resistência da circulação pulmonar, aumentando assim a congestão venosa hepática. Além disso, os tamanhos de efeito nos estudos de Fontan são grandes em comparação com os tamanhos de efeito em estudos de fibrose hepática. O traço comum de congestão venosa hepática entre a fisiologia de Fontan e a fisiologia SOS nos levou a supor que o SWE poderia ser útil no diagnóstico de SOS. Além disso, estudos preliminares de SWE em adultos mostraram que pode ser útil no cenário de SOS.

Os investigadores deste estudo conduziram recentemente um estudo de coorte prospectivo em um único local envolvendo 25 pacientes submetidos a TCH mieloablativos de dezembro de 2015 a junho de 2017. Os investigadores encontraram velocidades aumentadas em todos os pacientes que desenvolveram SOS. Os valores de velocidade US SWE não mostraram diferença entre a mediana da velocidade US SWE pré-condicionada no grupo SOS (1,24 + 0,09 m/s) e no grupo não SOS (1,41 + 0,18 m/s) (p=0,06). No dia +5, os pacientes com SOS apresentaram velocidades US SWE que aumentaram significativamente em 0,25 + 0,21 m/s desde o início, em comparação com 0,02 + 0,18 m/s em pacientes sem SOS desde o início (p = 0,02). No dia +14, os pacientes com SOS apresentaram velocidades US SWE que aumentaram significativamente em 0,91 + 1,14 m/s desde o início, em comparação com 0,03 + 0,23 m/s em pacientes sem SOS desde o início (0,01). Esses valores são clinicamente e estatisticamente significativos, demonstrando que os pacientes com SOS têm aumento significativo da rigidez hepática medida pelo US SWE em comparação com pacientes sem SOS. Além disso, as alterações do SWE ocorreram em média 9 a 11 dias antes que os critérios diagnósticos clínicos se tornassem positivos. A sensibilidade e a especificidade desse teste foram de 60-80% e 67-93% em nossa pequena coorte de 25 pacientes, dependendo do limiar usado e do momento do teste.

Procedimentos de coleta de dados: Os candidatos para o estudo serão identificados por um médico do HCT que estiver cuidando do paciente e serão identificados como candidatos em potencial para o estudo. Os indivíduos serão abordados para consentimento por um membro da equipe de pesquisa antes do início do regime de condicionamento. Indivíduos consentidos terão dados demográficos, laboratoriais e clínicos coletados do prontuário em cada momento do ultrassom.

Indivíduos consentidos terão um US SWE dentro de duas semanas antes de iniciar seu regime de condicionamento e nos seguintes pontos de tempo com base no curso da doença:

1. Todos os pacientes: os pacientes serão submetidos a elastografia por ultrassom dentro de duas semanas antes da admissão para condicionamento E duas vezes por semana até o dia +30 ou alta, o que ocorrer primeiro.

   Os pacientes que ainda estiverem internados após o dia +30 e não apresentarem suspeita clínica de SOS/VOD serão submetidos à elastografia ultrassonográfica a cada 30 dias (dia +60 e dia +90) até a alta.

2. SOS/VOD de Início Tardio como INTERNANTE (DEPOIS DO DIA +30): os pacientes serão submetidos a elastografia por ultrassom duas vezes por semana durante o curso do tratamento SOS/VOD. Se o paciente ainda estiver internado no final do tratamento, o paciente será submetido a elastografia por ultrassom uma vez a cada 30 dias até o dia +100 ou alta, o que ocorrer primeiro.
3. SOS/VOD de início tardio como OUTPATIENT (DIA +30 - DIA + 100): os pacientes serão submetidos a elastografia por ultrassom uma vez por semana durante o curso do tratamento SOS/VOD