Использование ультразвуковой эластографии для прогнозирования развития синдрома печеночной синусоидальной обструкции

Синусоидальный обструктивный синдром печени (SOS), также известный как веноокклюзионная болезнь, является осложнением трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (HCT), которое связано с высокой заболеваемостью и смертностью. 57 000 пациентов в Соединенных Штатах и ​​Европе ежегодно проходят ТГСК, и до 15% этих пациентов страдают СОС. Считается, что патогенез СОС обусловлен повреждением эндотелия печеночных вен из-за подготовительного режима, использованного перед ТГСК. Это повреждение приводит к обструкции кровотока через печень. Патология показывает отложение коллагена в синусоидах и фиброз венозных просветов. Тяжесть заболевания не коррелирует с количеством и выраженностью гистологических изменений. Легкий и умеренный SOS может разрешиться поддерживающим лечением. Тяжелый SOS (30% SOS) обычно связан с полиорганной недостаточностью и имеет уровень смертности 80%, несмотря на доступную профилактику и лечение.

SOS чаще всего определяется двумя клиническими критериями: модифицированными Сиэтлскими критериями и Балтиморскими критериями. Модифицированные критерии Сиэтла гласят, что в течение 20 дней после HCT должны присутствовать по крайней мере два из следующих критериев: билирубин > 2 мг/дл; гепатомегалия и/или асцит; и/или прибавка в весе > 5% по сравнению с исходным весом (6). Частота SOS у детей при HCT составляет 20% и выше, чем у взрослых. Смерть или полиорганная дисфункция затрагивают 30-60% детей, у которых развивается SOS. Наиболее распространенным определением тяжелого СОС является ретроспективное, а именно смерть от причин, связанных с СОС, или стойкая полиорганная дисфункция через 100 дней после ТГСК. Тем не менее, Европейское общество трансплантации крови и костного мозга предложило новые проспективные схемы диагностики и классификации SOS, которые могут стать стандартом лечения, поскольку они могут выполняться проспективно и, таким образом, могут направлять лечение.

Дефибротид представляет собой производное ДНК из кишечника свиньи, которое защищает и восстанавливает эндотелиальные клетки. Предыдущие испытания показали, что дефибротид снижает частоту полиорганной недостаточности и смерти от SOS. Основное предостережение заключается в том, что лечение должно быть начато очень близко ко времени постановки клинического диагноза с использованием Балтиморских критериев, чтобы быть эффективным (14). Исследование показало, что у 31/33 (94%) пациентов была полная ремиссия их SOS при лечении дефибротидом в течение <3 дней после постановки диагноза, тогда как только у 3/12 (25%) пациентов была полная ремиссия при лечении >3 дней после постановки диагноза. Однако универсальная профилактика затруднена из-за высокой стоимости препаратов (155 000 долларов США за 21-дневный курс). Существует острая необходимость в раннем и эффективном диагностическом тесте SOS, который мог бы выявить пациентов, которым было бы полезно лечение дефибротидом.

В нескольких проспективных исследованиях у взрослых и детей оценивалась эффективность ультразвуковой допплерографии (УЗИ) в градациях серого (УЗИ) в диагностике СОС, и был сделан вывод, что клинические критерии превосходят критерии УЗИ для диагностики СОС. Основная причина такого вывода заключается в том, что обычное УЗИ позволяет диагностировать СОС только после постановки клинического диагноза. Это исследование привело к появлению нескольких недавних руководств, рекомендующих УЗИ только для подтверждения клинических диагнозов или отслеживания прогрессирования заболевания, а не для первичной диагностики. Было показано, что ультразвуковая эластография сдвиговой волны (SWE) эффективно диагностирует пассивный застой в печени. Наиболее изученным примером является физиология Фонтена. Значения SWE заметно увеличились после операции Фонтена. Эта операция соединяет печеночный венозный кровоток с легочными артериями, подвергая печень повышенному сопротивлению со стороны малого круга кровообращения, тем самым увеличивая печеночный венозный застой. Кроме того, величина эффекта в исследованиях Fontan велика по сравнению с величиной эффекта в исследованиях фиброза печени. Общая нить печеночного венозного застоя между физиологией Фонтена и физиологией SOS привела нас к гипотезе о том, что SWE может быть полезен в диагностике SOS. Кроме того, предварительные исследования SWE у взрослых показали, что это может быть полезно в условиях SOS.

Исследователи этого исследования недавно провели одноцентровое проспективное когортное исследование с участием 25 пациентов, перенесших миелоаблативную ТГСК с декабря 2015 года по июнь 2017 года. Исследователи обнаружили увеличение скорости у всех пациентов, у которых развился СОС. Значения скорости УЗИ SWE не показали различий между средней скоростью УЗИ SWE до кондиционирования в группе SOS (1,24 + 0,09 м / с) и группе без SOS (1,41 + 0,18 м / с) (p = 0,06). К +5 дню у пациентов с СОС скорость SWE в УЗИ значительно увеличилась на 0,25 ± 0,21 м/с от исходного уровня по сравнению с 0,02 ± 0,18 м/с у пациентов без СОС от исходного уровня (р = 0,02). К +14 дню у пациентов с СОС скорость SWE в УЗИ значительно увеличилась на 0,91 ± 1,14 м/с от исходного уровня по сравнению с 0,03 ± 0,23 м/с у пациентов без СОС от исходного уровня (0,01). Эти значения являются как клинически, так и статистически значимыми, демонстрируя, что у пациентов с SOS значительно повышена жесткость печени, измеренная с помощью US SWE, по сравнению с пациентами без SOS. Кроме того, изменения SWE происходили в среднем за 9–11 дней до того, как клинические диагностические критерии стали положительными. Чувствительность и специфичность этого теста составляли 60-80% и 67-93% в нашей небольшой группе из 25 пациентов в зависимости от используемого порога и времени теста.

Процедуры сбора данных. Кандидаты на участие в исследовании будут определены лечащим врачом HCT и будут идентифицированы как потенциальные кандидаты на участие в исследовании. Член исследовательской группы обратится к субъектам за согласием до начала режима кондиционирования. Согласованные субъекты будут иметь демографические, лабораторные и клинические данные, собранные из диаграммы в каждый момент времени ультразвукового исследования.

Согласованные субъекты будут проходить SWE в США в течение двух недель до начала режима кондиционирования и в следующие моменты времени в зависимости от течения заболевания:

1. Все пациенты: пациенты будут проходить ультразвуковую эластографию в течение двух недель до госпитализации для кондиционирования И два раза в неделю в течение дня +30 или выписки, в зависимости от того, что наступит раньше.

   Пациентам, которые все еще находятся в стационаре после +30 дня и у которых нет клинических подозрений на SOS/VOD, будет проводиться ультразвуковая эластография каждые 30 дней (день +60 и день +90) до выписки.

2. SOS/VOD с поздним началом как СТАЦИОНАРНЫЙ (ПОСЛЕ ДНЯ +30): пациенты будут проходить ультразвуковую эластографию два раза в неделю в течение курса лечения SOS/VOD. Если пациент по-прежнему госпитализирован в конце лечения, ему будет проводиться ультразвуковая эластография один раз в 30 дней в течение дня +100 или выписки, в зависимости от того, что наступит раньше.
3. SOS/VOD с поздним началом в амбулаторном режиме (ДЕНЬ +30 - ДЕНЬ + 100): пациенты будут проходить ультразвуковую эластографию один раз в неделю в течение курса лечения SOS/VOD.