Gebruik van echografie-elastografie om de ontwikkeling van hepatisch sinusoïdaal obstructiesyndroom te voorspellen

Hepatisch sinusoïdaal obstructief syndroom (SOS), ook bekend als veno-occlusieve ziekte, is een complicatie van hematopoëtische stamceltransplantatie (HCT) die gepaard gaat met hoge morbiditeit en mortaliteit. Jaarlijks ondergaan 57.000 patiënten in de Verenigde Staten en Europa HCT en SOS treft tot 15% van deze patiënten. Aangenomen wordt dat SOS-pathogenese wordt veroorzaakt door schade aan het hepatisch veneuze endotheel als gevolg van het preparatieve regime dat vóór HCT werd gebruikt. Deze schade leidt tot obstructie van de bloedstroom door de lever. Pathologie toont collageenafzetting in de sinusoïden en fibrose van veneuze lumen. De ernst van de ziekte is niet gecorreleerd met het aantal en de ernst van de histologische veranderingen. Milde en matige SOS kan worden opgelost met ondersteunende behandeling. Ernstige SOS (30% van SOS) wordt vaak geassocieerd met multi-orgaanfalen en heeft een sterftecijfer van 80% ondanks beschikbare profylaxe en behandeling.

SOS wordt meestal gedefinieerd door twee klinische criteria: de gewijzigde Seattle-criteria en de Baltimore-criteria. De gewijzigde criteria van Seattle stellen dat ten minste twee van de volgende criteria aanwezig moeten zijn binnen 20 dagen na HCT: bilirubine > 2mg/dL; hepatomegalie en/of ascites; en/of gewichtstoename > 5% boven basislijngewicht (6). Pediatrische SOS-incidentie bij HCT is 20% en is hoger in vergelijking met volwassenen. Overlijden of disfunctie van meerdere organen treft 30-60% van de kinderen die SOS ontwikkelen. De meest gebruikelijke definitie van ernstige SOS is retrospectief, namelijk overlijden door SOS-gerelateerde oorzaken of aanhoudende disfunctie van meerdere organen 100 dagen na HCT. De European Society for Blood and Marrow Transplantation heeft echter nieuwe prospectieve SOS-diagnose- en beoordelingsschema's voorgesteld die de standaardzorg zouden kunnen worden, aangezien het prospectief kan worden uitgevoerd en dus de behandeling kan sturen.

Defibrotide is een DNA-derivaat uit de varkensdarm dat endotheelcellen beschermt en herstelt. Eerdere onderzoeken toonden aan dat defibrotide de incidentie van multi-orgaanfalen en overlijden door SOS verminderde. Het belangrijkste voorbehoud is dat de behandeling zeer dicht bij het tijdstip van klinische diagnose moet worden gestart met behulp van de Baltimore-criteria om effectief te zijn (14). Een studie toonde aan dat 31/33 (94%) patiënten volledige remissie van hun SOS hadden bij behandeling met defibrotide <3 dagen na diagnose, terwijl slechts 3/12 (25%) patiënten volledige remissie hadden bij behandeling >3 dagen na diagnose. Universele profylaxe is echter moeilijk vanwege de hoge medicijnkosten ($ 155.000 voor een kuur van 21 dagen). Er is dringend behoefte aan een vroege en effectieve diagnostische SOS-test die patiënten kan identificeren die baat zouden kunnen hebben bij defibrotidebehandeling.

Verschillende prospectieve onderzoeken bij volwassenen en kinderen hebben de werkzaamheid van grijswaarden- en Doppler-echografie (US) bij het diagnosticeren van SOS geëvalueerd en hebben geconcludeerd dat de klinische criteria superieur zijn aan de Amerikaanse criteria voor SOS-diagnose. De belangrijkste reden voor deze conclusie is dat conventionele echografie pas na de klinische diagnose SOS kan diagnosticeren. Dit onderzoek heeft geresulteerd in meerdere recente richtlijnen die US alleen aanbevelen voor het bevestigen van klinische diagnoses of het volgen van ziekteprogressie en niet voor primaire diagnose. Het is aangetoond dat echografie shear wave elastography (SWE) een effectieve diagnose stelt van passieve levercongestie. Fontan-fysiologie is het best bestudeerde voorbeeld. SWE-waarden namen aanzienlijk toe na de Fontan-operatie. Deze operatie verbindt de hepatische veneuze circulatie met de longslagaders, waardoor de lever wordt blootgesteld aan verhoogde weerstand van de pulmonaire circulatie, waardoor de hepatische veneuze congestie toeneemt. Bovendien zijn de effectgroottes in de Fontan-onderzoeken groot in vergelijking met de effectgroottes in leverfibrose-onderzoeken. De rode draad van hepatische veneuze congestie tussen Fontan-fysiologie en SOS-fysiologie leidde ons tot de hypothese dat SWE nuttig zou kunnen zijn bij SOS-diagnose. Bovendien toonden voorlopige SWE-onderzoeken bij volwassenen aan dat het nuttig zou kunnen zijn bij SOS.

De onderzoekers van deze studie hebben onlangs een prospectieve cohortstudie op één locatie uitgevoerd met 25 patiënten die myeloablatieve HCT-patiënten ondergingen van december 2015 tot juni 2017. De onderzoekers vonden verhoogde snelheden bij alle patiënten die SOS ontwikkelden. Amerikaanse SWE-snelheidswaarden lieten geen verschil zien tussen pre-conditioning mediane Amerikaanse SWE-snelheid in de SOS-groep (1,24 + 0,09 m/s) en niet-SOS-groep (1,41 + 0,18 m/s) (p=0,06). Op dag +5 hadden patiënten met SOS US SWE-snelheden die significant toenamen met 0,25 + 0,21 m/s ten opzichte van baseline vergeleken met 0,02 + 0,18 m/s bij patiënten zonder SOS vanaf baseline (p=0,02). Op dag +14 hadden patiënten met SOS US SWE-snelheden die significant toenamen met 0,91 + 1,14 m/s ten opzichte van baseline vergeleken met 0,03 + 0,23 m/s bij patiënten zonder SOS vanaf baseline (0,01). Deze waarden zijn zowel klinisch als statistisch significant, wat aantoont dat patiënten met SOS een significant verhoogde leverstijfheid hebben, zoals gemeten door US SWE in vergelijking met patiënten zonder SOS. Bovendien vonden SWE-veranderingen gemiddeld 9 tot 11 dagen plaats voordat de klinische diagnostische criteria positief werden. De sensitiviteit en specificiteit van deze test waren 60-80% en 67-93% in ons kleine cohort van 25 patiënten, afhankelijk van de gebruikte drempel en de timing van de test.

Procedures voor gegevensverzameling: Kandidaten voor het onderzoek worden geïdentificeerd door een HCT-arts die voor de patiënt zorgt en worden geïdentificeerd als een potentiële kandidaat voor het onderzoek. Proefpersonen zullen voor toestemming worden benaderd door een lid van het onderzoeksteam voorafgaand aan de start van het conditioneringsregime. Toegestane proefpersonen zullen demografische, laboratorium- en klinische gegevens op elk ultrasoon tijdspunt uit de grafiek laten verzamelen.

Personen met toestemming krijgen een Amerikaanse SWE binnen twee weken voorafgaand aan het starten van hun conditioneringsregime en op de volgende tijdstippen op basis van het ziekteverloop:

1. Alle patiënten: patiënten ondergaan echografie-elastografie binnen twee weken voorafgaand aan opname voor conditionering EN twee keer per week tot en met dag +30 of ontslag, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.

   Patiënten die na dag +30 nog steeds in het ziekenhuis verblijven en niet klinisch verdacht zijn voor SOS/VOD, zullen elke 30 dagen (dag +60 en dag +90) echografie-elastografie ondergaan tot ontslag.

2. SOS/VOD met late aanvang als INPATIËNT (NA DAG +30): patiënten ondergaan tijdens de SOS/VOD-behandeling tweemaal per week echografie-elastografie. Als de patiënt aan het einde van de behandeling nog steeds wordt opgenomen, zal de patiënt elke 30 dagen een ultrasone elastografie ondergaan tot en met dag +100 of ontslag, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
3. Late Onset SOS/VOD als OUTPATIËNT (DAG +30 - DAG +100): patiënten ondergaan tijdens de SOS/VOD-behandeling eenmaal per week echografie-elastografie