Bruk av ultralyd-elastografi for å forutsi utvikling av hepatisk sinusoidal obstruksjonssyndrom

Hepatisk sinusoidalt obstruktivt syndrom (SOS), også kjent som veno-okklusiv sykdom, er en komplikasjon av hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HCT) som er assosiert med høy sykelighet og dødelighet. 57 000 pasienter i USA og Europa gjennomgår HCT årlig og SOS påvirker opptil 15 % av disse pasientene. SOS-patogenesen antas å være forårsaket av skade på det hepatiske venøse endotelet på grunn av det forberedende regimet som ble brukt før HCT. Denne skaden resulterer i blokkering av blodstrømmen gjennom leveren. Patologi viser kollagenavsetning i sinusoidene og fibrose i venøse lumen. Alvorlighetsgraden av sykdommen er ikke korrelert til antall og alvorlighetsgrad av de histologiske endringene. Mild og moderat SOS kan løses med støttende behandling. Alvorlig SOS (30 % av SOS) er ofte assosiert med multiorgansvikt og har en dødelighet på 80 % til tross for tilgjengelig profylakse og behandling.

SOS er oftest definert av to kliniske kriterier: de modifiserte Seattle-kriteriene og Baltimore-kriteriene. De modifiserte Seattle-kriteriene sier at minst to av følgende kriterier må være til stede innen 20 dager etter HCT: bilirubin > 2mg/dL; hepatomegali og/eller ascites; og/eller vektøkning > 5 % over baselinevekt (6). Pediatrisk SOS-forekomst i HCT er 20 % og er høyere sammenlignet med voksne. Død eller multiorgandysfunksjon rammer 30-60 % barn som utvikler SOS. Den vanligste definisjonen av alvorlig SOS er retrospektiv, nemlig død fra SOS-relaterte årsaker eller vedvarende multiorgandysfunksjon 100 dager etter HCT. Imidlertid har European Society for Blood and Marrow Transplantation foreslått nye prospektive SOS-diagnose- og graderingsordninger som kan bli standardbehandling siden den kan utføres prospektivt og dermed kan veilede behandlingen.

Defibrotide er et DNA-derivat fra svinetarm som beskytter og reparerer endotelceller. Tidligere studier viste at defibrotid reduserte forekomsten av multiorgansvikt og død fra SOS. Hovedpåminnelsen er at behandling må startes svært nær tidspunktet for klinisk diagnose ved bruk av Baltimore-kriteriene for å være effektiv (14). En studie viste at 31/33 (94 %) pasienter hadde fullstendig remisjon av SOS når de ble behandlet med defibrotid <3 dager etter diagnose, mens bare 3/12 (25 %) pasienter hadde fullstendig remisjon når de ble behandlet med >3 dager etter diagnose. Imidlertid er universell profylakse vanskelig på grunn av høye legemiddelkostnader ($155 000 for 21-dagers kurs). Det er et kritisk behov for en tidlig og effektiv SOS diagnostisk test som kan identifisere pasienter som vil ha nytte av defibrotidbehandling.

Flere prospektive voksne og pediatriske studier har evaluert effekten av gråtone- og Doppler-ultralyd (US) ved diagnostisering av SOS og har konkludert med at de kliniske kriteriene er overlegne amerikanske kriterier for SOS-diagnose. Hovedårsaken til denne konklusjonen er at konvensjonell UL er i stand til å diagnostisere SOS først etter den kliniske diagnosen. Denne forskningen har resultert i flere nyere retningslinjer som anbefaler amerikansk kun for bekreftelse av kliniske diagnoser eller etter sykdomsprogresjon og ikke for primær diagnose. Ultralyd skjærbølgeelastografi (SWE) har vist seg å effektivt diagnostisere passiv hepatisk kongestion. Fontan-fysiologi er det best studerte eksemplet. SWE-verdiene økte markant etter Fontan-operasjonen. Denne operasjonen kobler den hepatiske venøse sirkulasjonen til lungearteriene og utsetter leveren for økt motstand fra lungesirkulasjonen og øker dermed hepatisk venøs kongestion. I tillegg er effektstørrelsene i Fontan-studiene store sammenlignet med effektstørrelsene i leverfibrosestudier. Den røde tråden av hepatisk venøs overbelastning mellom Fontan-fysiologi og SOS-fysiologi førte til at vi antok en hypotese om at SWE kunne være nyttig i SOS-diagnose. I tillegg viste foreløpige SWE-studier hos voksne at det kan være nyttig i forbindelse med SOS.

Etterforskerne av denne studien gjennomførte nylig en prospektiv kohortstudie på ett sted som involverte 25 pasienter som gjennomgikk myeloablative HCT-pasienter fra desember 2015 til juni 2017. Etterforskerne fant økte hastigheter hos alle pasienter som utviklet SOS. US SWE-hastighetsverdier viste ingen forskjell mellom prekondisjoneringsmedian US SWE-hastighet i SOS-gruppen (1,24 + 0,09 m/s) og ikke-SOS-gruppen (1,41 + 0,18 m/s) (p=0,06). På dag +5 hadde pasienter med SOS US SWE-hastigheter som økte signifikant med 0,25 + 0,21 m/s fra baseline sammenlignet med 0,02 + 0,18 m/s hos pasienter uten SOS fra baseline (p=0,02). På dag +14 hadde pasienter med SOS US SWE-hastigheter som økte signifikant med 0,91 + 1,14 m/s fra baseline sammenlignet med 0,03 + 0,23 m/s hos pasienter uten SOS fra baseline (0,01). Disse verdiene er både klinisk og statistisk signifikante, noe som viser at pasienter med SOS har signifikant økt leverstivhet målt ved US SWE sammenlignet med pasienter uten SOS. I tillegg skjedde SWE-endringer i gjennomsnitt 9 til 11 dager før kliniske diagnostiske kriterier ble positive. Sensitiviteten og spesifisiteten til denne testen var 60-80 % og 67-93 % i vår lille kohort på 25 pasienter, avhengig av terskelen som ble brukt og testtidspunktet.

Datainnsamlingsprosedyrer: Kandidater for studien vil bli identifisert av en HCT-lege som tar seg av pasienten og vil bli identifisert som en potensiell kandidat for studien. Forsøkspersonene vil bli kontaktet for samtykke av et medlem av forskningsteamet før start av kondisjoneringsregimet. Personer med samtykke vil ha demografiske, laboratorie- og kliniske data samlet inn fra diagrammet ved hvert ultralydtidspunkt.

Personer med samtykke vil ha en amerikansk SWE innen to uker før de starter sitt kondisjoneringsregime og på følgende tidspunkt basert på sykdomsforløp:

1. Alle pasienter: Pasienter vil gjennomgå ultralyd elastografi innen to uker før innleggelse for kondisjonering OG to ganger per uke gjennom dag +30 eller utskrivning, avhengig av hva som kommer først.

   Pasienter som fortsatt er innlagt etter dag +30, og ikke er klinisk mistenkelige for SOS/VOD, vil gjennomgå ultralyd elastografi hver 30. dag (dag +60 og dag +90) frem til utskrivning.

2. Late Debut SOS/VOD som INPASIENT (ETTER DAG +30): Pasienter vil gjennomgå ultralyd elastografi to ganger i uken i løpet av SOS/VOD-behandling. Hvis pasienten fortsatt er innlagt ved avsluttet behandling, vil pasienten gjennomgå ultralyd elastografi én gang hver 30. dag gjennom dagen +100 eller utskrivning, avhengig av hva som kommer først.
3. Late Debut SOS/VOD som poliklinisk (DAG +30 - DAG + 100): Pasienter vil gjennomgå ultralyd elastografi en gang i uken i løpet av SOS/VOD behandling.