Uso de elastografía por ultrasonido para predecir el desarrollo del síndrome de obstrucción sinusoidal hepática

El síndrome obstructivo sinusoidal hepático (SOS), también conocido como enfermedad venooclusiva, es una complicación del trasplante de células madre hematopoyéticas (TCH) que se asocia con una alta morbilidad y mortalidad. 57.000 pacientes en los Estados Unidos y Europa se someten a TCH anualmente y SOS afecta hasta al 15% de estos pacientes. Se cree que la patogénesis del SOS es causada por el daño al endotelio venoso hepático debido al régimen de preparación utilizado antes del TCH. Este daño resulta en la obstrucción del flujo sanguíneo a través del hígado. La patología muestra depósito de colágeno en los sinusoides y fibrosis de las luces venosas. La gravedad de la enfermedad no se correlaciona con el número y la gravedad de los cambios histológicos. El SOS leve y moderado puede resolverse con tratamiento de apoyo. El SOS grave (30 % de los SOS) suele asociarse con insuficiencia multiorgánica y tiene una tasa de mortalidad del 80 % a pesar de la profilaxis y el tratamiento disponibles.

SOS se define más comúnmente por dos criterios clínicos: los criterios de Seattle modificados y los criterios de Baltimore. Los criterios de Seattle modificados establecen que al menos dos de los siguientes criterios deben estar presentes dentro de los 20 días posteriores al TCH: bilirrubina > 2 mg/dl; hepatomegalia y/o ascitis; y/o aumento de peso > 5 % por encima del peso inicial (6). La incidencia de SOS pediátrico en HCT es del 20% y es mayor en comparación con los adultos. La muerte o disfunción multiorgánica afecta al 30-60% de los niños que desarrollan SOS. La definición más común de SOS grave es retrospectiva, es decir, muerte por causas relacionadas con SOS o disfunción multiorgánica persistente 100 días después del TCH. Sin embargo, la Sociedad Europea de Trasplante de Sangre y Médula ha propuesto nuevos esquemas de clasificación y diagnóstico SOS prospectivo que podrían convertirse en el estándar de atención, ya que se puede realizar de forma prospectiva y, por lo tanto, puede guiar el tratamiento.

El defibrotide es un derivado del ADN del intestino porcino que protege y repara las células endoteliales. Ensayos anteriores mostraron que la defibrotida disminuyó la incidencia de falla multiorgánica y muerte por SOS. La advertencia principal es que el tratamiento debe iniciarse muy cerca del momento del diagnóstico clínico utilizando los criterios de Baltimore para que sea efectivo (14). Un estudio mostró que 31/33 (94 %) pacientes tuvieron remisión completa de su SOS cuando se trataron con defibrotida <3 días después del diagnóstico, mientras que solo 3/12 (25 %) pacientes tuvieron remisión completa cuando se trataron >3 días después del diagnóstico. Sin embargo, la profilaxis universal es difícil debido a los altos costos de los medicamentos ($155 000 por tratamiento de 21 días). Existe una necesidad crítica de una prueba de diagnóstico SOS temprana y eficaz que pueda identificar a los pacientes que se beneficiarían del tratamiento con defibrotide.

Varios estudios prospectivos en adultos y pediátricos han evaluado la eficacia de la escala de grises y la ecografía Doppler (US) en el diagnóstico de SOS y han concluido que los criterios clínicos son superiores a los criterios de US para el diagnóstico de SOS. La razón principal de esta conclusión es que la ecografía convencional puede diagnosticar SOS solo después del diagnóstico clínico. Esta investigación ha resultado en múltiples pautas recientes que recomiendan la ecografía solo para confirmar diagnósticos clínicos o seguir la progresión de la enfermedad y no para el diagnóstico primario. Se ha demostrado que la elastografía de ondas de corte por ultrasonido (SWE) diagnostica eficazmente la congestión hepática pasiva. La fisiología de Fontan es el ejemplo mejor estudiado. Los valores de SWE aumentaron notablemente después de la operación de Fontan. Esta cirugía conecta la circulación venosa hepática con las arterias pulmonares, lo que expone al hígado a una mayor resistencia de la circulación pulmonar, lo que aumenta la congestión venosa hepática. Además, los tamaños del efecto en los estudios de Fontan son grandes en comparación con los tamaños del efecto en los estudios de fibrosis hepática. El hilo conductor de la congestión venosa hepática entre la fisiología de Fontan y la fisiología de SOS nos llevó a plantear la hipótesis de que SWE podría ser útil en el diagnóstico de SOS. Además, los estudios preliminares de SWE en adultos mostraron que podría ser útil en el contexto de SOS.

Los investigadores de este estudio realizaron recientemente un estudio de cohorte prospectivo en un solo sitio que involucró a 25 pacientes sometidos a TCH mieloablativo desde diciembre de 2015 hasta junio de 2017. Los investigadores encontraron velocidades aumentadas en todos los pacientes que desarrollaron SOS. Los valores de velocidad SWE de EE. UU. no mostraron diferencias entre la velocidad mediana de SWE de EE. UU. previa al acondicionamiento en el grupo SOS (1,24 + 0,09 m/s) y el grupo sin SOS (1,41 + 0,18 m/s) (p = 0,06). Para el día +5, los pacientes con SOS tenían velocidades SWE de EE. UU. que aumentaron significativamente en 0,25 + 0,21 m/s desde el inicio en comparación con 0,02 + 0,18 m/s en pacientes sin SOS desde el inicio (p = 0,02). Para el día +14, los pacientes con SOS tenían velocidades SWE de EE. UU. que aumentaron significativamente en 0,91 + 1,14 m/s desde el inicio en comparación con 0,03 + 0,23 m/s en pacientes sin SOS desde el inicio (0,01). Estos valores son clínica y estadísticamente significativos, lo que demuestra que los pacientes con SOS tienen una rigidez hepática significativamente mayor según lo medido por US SWE en comparación con los pacientes sin SOS. Además, los cambios de SWE ocurrieron en promedio de 9 a 11 días antes de que los criterios de diagnóstico clínico se volvieran positivos. La sensibilidad y la especificidad de esta prueba fueron del 60 al 80 % y del 67 al 93 % en nuestra pequeña cohorte de 25 pacientes, según el umbral utilizado y el momento de la prueba.

Procedimientos de recopilación de datos: los candidatos para el estudio serán identificados por un médico de HCT que atiende al paciente y serán identificados como candidatos potenciales para el estudio. Un miembro del equipo de investigación se acercará a los sujetos para obtener su consentimiento antes de comenzar el régimen de acondicionamiento. A los sujetos que hayan dado su consentimiento se les recopilarán datos demográficos, de laboratorio y clínicos del gráfico en cada momento del ultrasonido.

Los sujetos que hayan dado su consentimiento tendrán un SWE estadounidense dentro de las dos semanas anteriores a comenzar su régimen de acondicionamiento y en los siguientes puntos de tiempo según el curso de la enfermedad:

1. Todos los pacientes: los pacientes se someterán a elastografía por ultrasonido dentro de las dos semanas anteriores a la admisión para acondicionamiento Y dos veces por semana hasta el día +30 o el alta, lo que ocurra primero.

   Los pacientes que aún estén hospitalizados después del Día +30 y no tengan sospecha clínica de SOS/VOD, se someterán a una elastografía por ultrasonido cada 30 días (Día +60 y Día +90) hasta el alta.

2. Inicio tardío SOS/VOD como PACIENTES INTERNADOS (DESPUÉS DEL DÍA +30): los pacientes se someterán a una elastografía por ultrasonido dos veces por semana durante el curso del tratamiento SOS/VOD. Si el paciente sigue ingresado al final del tratamiento, se le realizará una elastografía por ultrasonido una vez cada 30 días hasta el día +100 o el alta, lo que ocurra primero.
3. SOS/VOD de inicio tardío como PACIENTE AMBULATORIO (DÍA +30 - DÍA + 100): los pacientes se someterán a una elastografía por ultrasonido una vez por semana durante el curso del tratamiento SOS/VOD