Utilizzo dell'elastografia ad ultrasuoni per prevedere lo sviluppo della sindrome da ostruzione sinusoidale epatica

La sindrome ostruttiva sinusoidale epatica (SOS), nota anche come malattia veno-occlusiva, è una complicanza del trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HCT) associata a morbilità e mortalità elevate. 57.000 pazienti negli Stati Uniti e in Europa si sottopongono a HCT ogni anno e la SOS colpisce fino al 15% di questi pazienti. Si ritiene che la patogenesi di SOS sia causata da un danno all'endotelio venoso epatico dovuto al regime di preparazione utilizzato prima dell'HCT. Questo danno provoca l'ostruzione del flusso sanguigno attraverso il fegato. La patologia mostra la deposizione di collagene nei sinusoidi e la fibrosi dei lumi venosi. La gravità della malattia non è correlata al numero e alla gravità delle alterazioni istologiche. L'SOS lieve e moderato può risolversi con un trattamento di supporto. La SOS grave (30% della SOS) è comunemente associata a insufficienza multiorgano e ha un tasso di mortalità dell'80% nonostante la profilassi e il trattamento disponibili.

La SOS è più comunemente definita da due criteri clinici: i criteri di Seattle modificati e i criteri di Baltimora. I criteri di Seattle modificati stabiliscono che almeno due dei seguenti criteri devono essere presenti entro 20 giorni dall'HCT: bilirubina > 2 mg/dL; epatomegalia e/o ascite; e/o aumento di peso > 5% sopra il peso basale (6). L'incidenza di SOS pediatrico nell'HCT è del 20% ed è più alta rispetto agli adulti. La morte o la disfunzione multiorgano colpisce il 30-60% dei bambini che sviluppano SOS. La definizione più comune di SOS grave è retrospettiva, ovvero morte per cause correlate a SOS o disfunzione multiorgano persistente a 100 giorni dall'HCT. Tuttavia, la Società Europea per il Trapianto di Sangue e Midollo ha proposto nuovi schemi prospettici di diagnosi e classificazione SOS che potrebbero diventare standard di cura poiché possono essere eseguiti in modo prospettico e quindi possono guidare il trattamento.

Il defibrotide è un derivato del DNA dell'intestino suino che protegge e ripara le cellule endoteliali. Studi precedenti hanno dimostrato che il defibrotide ha ridotto l'incidenza di insufficienza multiorgano e morte per SOS. L'avvertenza principale è che il trattamento deve essere iniziato molto vicino al momento della diagnosi clinica utilizzando i criteri di Baltimora per essere efficace (14). Uno studio ha mostrato che 31/33 (94%) pazienti hanno avuto una remissione completa del loro SOS se trattati con defibrotide <3 giorni dopo la diagnosi, mentre solo 3/12 (25%) pazienti hanno avuto una remissione completa se trattati >3 giorni dalla diagnosi. Tuttavia, la profilassi universale è difficile a causa degli alti costi dei farmaci ($ 155.000 per un ciclo di 21 giorni). C'è un bisogno critico di un test diagnostico SOS precoce ed efficace in grado di identificare i pazienti che trarrebbero beneficio dal trattamento con defibrotide.

Diversi studi prospettici su adulti e bambini hanno valutato l'efficacia dell'ecografia in scala di grigi e Doppler (US) nella diagnosi di SOS e hanno concluso che i criteri clinici sono superiori ai criteri US per la diagnosi di SOS. La ragione principale di questa conclusione è che l'ecografia convenzionale è in grado di diagnosticare SOS solo dopo la diagnosi clinica. Questa ricerca ha portato a molteplici linee guida recenti che raccomandano gli US solo per confermare le diagnosi cliniche o dopo la progressione della malattia e non per la diagnosi primaria. L'elastografia ad onde di taglio ad ultrasuoni (SWE) ha dimostrato di diagnosticare efficacemente la congestione epatica passiva. La fisiologia di Fontan è l'esempio meglio studiato. I valori di SWE sono notevolmente aumentati dopo l'operazione Fontan. Questo intervento collega la circolazione venosa epatica alle arterie polmonari esponendo il fegato a una maggiore resistenza da parte della circolazione polmonare aumentando così la congestione venosa epatica. Inoltre, le dimensioni dell'effetto negli studi Fontan sono grandi rispetto alle dimensioni dell'effetto negli studi sulla fibrosi epatica. Il filo conduttore della congestione venosa epatica tra la fisiologia di Fontan e la fisiologia della SOS ci ha portato a ipotizzare che la SWE possa essere utile nella diagnosi di SOS. Inoltre, studi preliminari SWE negli adulti hanno mostrato che potrebbe essere utile nel contesto di SOS.

I ricercatori di questo studio hanno recentemente condotto uno studio di coorte prospettico a sito singolo che ha coinvolto 25 pazienti sottoposti a pazienti affetti da HCT mieloablativo da dicembre 2015 a giugno 2017. I ricercatori hanno riscontrato velocità aumentate in tutti i pazienti che hanno sviluppato SOS. I valori di velocità US SWE non hanno mostrato differenze tra la velocità mediana US SWE pre-condizionamento nel gruppo SOS (1,24 + 0,09 m/s) e nel gruppo non SOS (1,41 + 0,18 m/s) (p=0,06). Al giorno +5, i pazienti con SOS avevano velocità US SWE che aumentavano significativamente di 0,25 + 0,21 m/s rispetto al basale rispetto a 0,02 + 0,18 m/s nei pazienti senza SOS rispetto al basale (p=0,02). Al giorno +14, i pazienti con SOS avevano velocità US SWE che aumentavano significativamente di 0,91 + 1,14 m/s rispetto al basale rispetto a 0,03 + 0,23 m/s nei pazienti senza SOS rispetto al basale (0,01). Questi valori sono sia clinicamente che statisticamente significativi, dimostrando che i pazienti con SOS hanno una rigidità epatica significativamente aumentata misurata dall'US SWE rispetto ai pazienti senza SOS. Inoltre, i cambiamenti SWE si sono verificati in media da 9 a 11 giorni prima che i criteri diagnostici clinici diventassero positivi. La sensibilità e la specificità di questo test erano del 60-80% e del 67-93% nella nostra piccola coorte di 25 pazienti a seconda della soglia utilizzata e della tempistica del test.

Procedure di raccolta dati: i candidati per lo studio saranno identificati da un medico HCT che si prende cura del paziente e saranno identificati come potenziali candidati per lo studio. I soggetti saranno contattati per il consenso da un membro del gruppo di ricerca prima dell'inizio del regime di condizionamento. I soggetti autorizzati avranno dati demografici, di laboratorio e clinici raccolti dal grafico in ogni momento dell'ecografia.

I soggetti autorizzati riceveranno un SWE statunitense entro due settimane prima dell'inizio del regime di condizionamento e nei seguenti momenti in base al decorso della malattia:

1. Tutti i pazienti: i pazienti saranno sottoposti a elastografia ecografica entro due settimane prima del ricovero per il condizionamento E due volte a settimana fino al giorno +30 o alla dimissione, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

   I pazienti che sono ancora ricoverati dopo il Giorno +30, e non sono clinicamente sospetti per SOS/VOD, saranno sottoposti a elastografia ecografica ogni 30 giorni (Giorno +60 e Giorno +90) fino alla dimissione.

2. SOS/VOD a insorgenza tardiva come RIcoverato (DOPO IL GIORNO +30): i pazienti saranno sottoposti a elastografia ecografica due volte a settimana durante il corso del trattamento SOS/VOD. Se il paziente è ancora ricoverato alla fine del trattamento, il paziente verrà sottoposto a elastografia ecografica una volta ogni 30 giorni fino al giorno +100 o alla dimissione, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
3. Late Onset SOS/VOD come AMBULATORIALE (GIORNO +30 - GIORNO + 100): i pazienti saranno sottoposti a elastografia ecografica una volta alla settimana durante il trattamento SOS/VOD